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21 avril 2017

Signatures transcriptionnelles des sous-régions connectomiques du striatum humain

Aperçu: G.M.
On pense que les régions fonctionnellement distinctes du cerveau possèdent une empreinte digitale caractéristique - un profil des connexions entrantes et sortantes qui définit la fonction de cette zone. Cette observation a motivé les efforts visant à subdiviser les zones cérébrales en utilisant leurs modèles de connectivité. Cependant, il n'est pas certain que ces sous-régions connectées de façon connexe puissent être distinguées au niveau moléculaire. Ici, l'étude combine l'imagerie par résonance magnétique pondérée par diffusion à haute résolution avec des données transcriptomiques pour montrer que les sous-régions connectées à la connexion du striatum portent des signatures transcriptionnelles distinctes.Le protocole retenu permet  discriminer de manière précise les trois sous-régions à définition connexe avec une précision de classification de 80-90%.
Les gènes qui contribuent fortement à la classification ont été enrichis pour les catégories d'ontologie des gènes, y compris la signalisation de la dopamine, la sécrétion de glutamate, la réponse à l'amphétamine et les voies métaboliques et ont été impliqués dans le risque de troubles tels que la schizophrénie, l'autisme et la maladie de Parkinson. 

Genes Brain Behav. 2017 Apr 19. doi: 10.1111/gbb.12386.

Transcriptional signatures of connectomic subregions of the human striatum

Author information

1
Brain & Mental Health Laboratory, Monash Institute of Cognitive and Clinical Neurosciences and School of Psychological Sciences, Monash University, Victoria, Australia.

Abstract

Functionally distinct regions of the brain are thought to possess a characteristic connectional fingerprint - a profile of incoming and outgoing connections that defines the function of that area. This observation has motivated efforts to subdivide brain areas using their connectivity patterns. However, it remains unclear whether these connectomically-defined subregions can be distinguished at the molecular level. Here, we combine high-resolution diffusion-weighted magnetic resonance imaging with transcriptomic data to show that connectomically-defined subregions of the striatum carry distinct transcriptional signatures. Using data-driven clustering of diffusion tractography, seeded from the striatum, in 100 healthy individuals, we identify a tripartite organization of the caudate and putamen that comprises ventral, dorsal, and caudal subregions. We then use microarray data of gene expression levels in 19 343 genes, taken from 98 tissue samples distributed throughout the striatum, to accurately discriminate the three connectomically-defined subregions with 80-90% classification accuracy using linear support vector machines. This classification accuracy was robust at the group and individual level and was superior for our parcellation of the striatum when compared with parcellations based on anatomical boundaries or other criteria. Genes contributing strongly to classification were enriched for gene ontology categories including dopamine signaling, glutamate secretion, response to amphetamine, and metabolic pathways, and were implicated in risk for disorders such as schizophrenia, autism, and Parkinson's disease. Our findings highlight a close link between regional variations in transcriptional activity and inter-regional connectivity in the brain, and suggest that there may be a strong genomic signature of connectomically-defined subregions of the brain.
PMID: 28421658
DOI: 10.1111/gbb.12386

18 avril 2017

Un chemin indirect vers des actions répétitives

Traduction : G.M.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 93918. doi: 10.1172/JCI93918.

An indirect route to repetitive actions

Abstract

Il est de plus en plus évident qu'il existe une contribution génétique aux troubles du spectre de l'autisme (TSA) et à d'autres troubles neurologiques impliquant une répétition excessive des séquences d'action. Parmi les gènes impliqués dans ces troubles sont ceux qui codent pour les protéines d'échafaudage post-synaptique avec des rôles dans la transmission synaptique et la plasticité.  Plusieurs modèles de souris hébergeant des mutations synonymes ont montré des altérations de la transmission synaptique dans le striatum, qui joue un rôle clé dans le contrôle des actions et des séquences d'action. Dans ce numéro de la JCI, Wang et ses collègues montrent que la transmission synaptique glutamatergique sur les neurones de projection striatée est affaiblie chez les souris mutantes dépourvues de protéines d'échafaudage SH3 et de multiples ankyrines répétées 3 (SHANK3B), dont l'expression défectueuse a été impliquée dans les TSA.  
Cette altération synaptique donne lieu à une activité plus forte dans la voie indirecte accompagnée d'une diminution des épines dendritiques sur le neurone de projection épineuse moyenne de voie indirecte, ce qui témoigne d'une diminution du nombre de synapses glutamatérgiques. L'activité d'amélioration sélective dans cette voie a réduit le soin répétitif excessif chez les souris mutantes. Des changements dans l'apport glutamatérique aux neurones de projection striatée ont été observés dans plusieurs autres modèles murins de TSA et des troubles associés. Ainsi, la manipulation de la fonction de la voie tumorale indirecte peut être une cible thérapeutique utile pour traiter des troubles caractérisés par des comportements répétitifs excessifs.
It is increasingly evident that there is a genetic contribution to autism spectrum disorders (ASDs) and other neural disorders involving excessive repetition of action sequences. Among the implicated genes in these disorders are those encoding postsynaptic scaffolding proteins with roles in synaptic transmission and plasticity. Several mouse models harboring synonymous mutations have shown alterations in synaptic transmission within the striatum, which has key roles in controlling actions and action sequences. In this issue of the JCI, Wang and coworkers show that glutamatergic synaptic transmission onto striatal projection neurons is weakened in mutant mice lacking the SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3B) scaffolding protein, defective expression of which has been implicated in ASDs. This synaptic alteration gives rise to stronger activity in the indirect pathway accompanied by decreased dendritic spines on the indirect pathway medium spiny projection neuron, indicative of decreased numbers of glutamatergic synapses. Selectively enhancing activity in this pathway reduced excessive repetitive grooming in the mutant mice. Changes in glutamatergic input to striatal projection neurons have been observed in several other murine ASD models and associated disorders. Thus, manipulation of the function of the striatal indirect pathway may be a useful therapeutic target for treating disorders characterized by excessive repetitive behaviors.
PMID: 28414299
DOI: 10.1172/JCI93918

La mutation Chd8 conduit à des comportements autistiques et des circuits striatés détériorés

Aperçu: G.M.
Les chercheurs ont généré des souris mutantes de la lignée germinale avec des mutations de perte de fonction dans Chd8, une mutation de novo fortement associée aux TSA, et isl démontrent que ces souris présentent des comportements caractéristiques du TSA, une macrocéphalie et des anomalies craniofaciales similaires aux phénotypes des personnes avec un diagnostic de TSA.
Les souris Chd8 +/- présentent une large dérégulation spécifique de la région du cerveau des principaux processus de régulation et cellulaires, notamment la modification des histones et de la chromatine, le traitement des ARNm et des protéines, la signalisation Wnt et la régulation du cycle cellulaire, ainsi qu'une physiologie synaptique altérée dans les neurones épineux moyens du noyau accumbens. La perturbation du Chd8 chez les souris adultes récapitule l'amélioration du comportement d'apprentissage moteur acquis chez les animaux Chd8 +/-, ce qui suggère un rôle pour la CHD8 dans les circuits du stratum des adultes.  
Ces résultats supportent un mécanisme reliant la modification de la chromatine au dysfonctionnement striatal et la pathologie moléculaire des TSA. 


Cell Rep. 2017 Apr 11;19(2):335-350. doi: 10.1016/j.celrep.2017.03.052.

Chd8 Mutation Leads to Autistic-like Behaviors and Impaired Striatal Circuits

Author information

1
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, Basel 4058, Switzerland; Department of Chemistry, University of Basel, Basel 4056, Switzerland. Electronic address: rplatt@ethz.ch
2
Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA.
3
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA.
4
Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
5
Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, Basel 4058, Switzerland.
6
Department of Brain and Cognitive Sciences, Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Radiology, Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
7
Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Department of Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
8
Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
9
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
10
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA. Electronic address: zhang@broadinstitute.org

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous disease, but genetically defined models can provide an entry point to studying the molecular underpinnings of this disorder. We generated germline mutant mice with loss-of-function mutations in Chd8, a de novo mutation strongly associated with ASD, and demonstrate that these mice display hallmark ASD behaviors, macrocephaly, and craniofacial abnormalities similar to patient phenotypes. Chd8+/- mice display a broad, brain-region-specific dysregulation of major regulatory and cellular processes, most notably histone and chromatin modification, mRNA and protein processing, Wnt signaling, and cell-cycle regulation. We also find altered synaptic physiology in medium spiny neurons of the nucleus accumbens. Perturbation of Chd8 in adult mice recapitulates improved acquired motor learning behavior found in Chd8+/- animals, suggesting a role for CHD8 in adult striatal circuits. These results support a mechanism linking chromatin modification to striatal dysfunction and the molecular pathology of ASD.
PMID: 28402856
DOI: 10.1016/j.celrep.2017.03.052