La consommation de cannabis est associée à des modifications généralisées potentiellement héréditaires de la méthylation de l'ADN du gène candidat de l'autisme DLGAP2 dans le sperme

Aperçu: G.M.

La consommation de cannabis par les parents a été associée à des conséquences neurodéveloppementales défavorables chez les enfants, mais la manière dont ces phénotypes sont transmis est en grande partie inconnue. À l'aide du séquençage du bisulfite à représentation réduite (RRBS), nous avons récemment démontré que la consommation de cannabis était associée à des modifications généralisées de la méthylation de l'ADN du sperme chez l'homme et le rat. La protéine DLGAP2 (Discs-Large Associated Protein 2), impliquée dans l'organisation de la synapse, la signalisation neuronale et fortement impliquée dans l'autisme, a présenté une hypométhylation significative (p <0,05) à 17 sites CpG dans le sperme humain. Nous avons validé avec succès la méthylation différentielle présente dans DLGAP2 pour neuf sites CpG situés dans l’intron sept (p <0,05) en utilisant un 'pyrosequencing' quantitatif au bisulfite. La méthylation de l'ADN Intron 7 et l'expression de DLGAP2 dans le tissu cérébral conceptuel humain étaient inversement corrélés (p <0,01). 

Des rats mâles adultes exposés au delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) ont présenté une méthylation différentielle de l'ADN à Dlgap2 dans le sperme (p <0,03), de même que le noyau accumbens des rats dont les pères avaient été exposés au THC avant la conception (p <0,05). 

Globalement, ces résultats justifient des recherches supplémentaires sur les effets de la consommation de cannabis avant la conception chez les hommes et sur les effets potentiels sur les générations futures.

Epigenetics. 2019 Aug 26:1-13. doi: 10.1080/15592294.2019.1656158

Cannabis use is associated with potentially heritable widespread changes in autism candidate gene DLGAP2 DNA methylation in sperm

Schrott R^1,2, Acharya K³, Itchon-Ramos N⁴, Hawkey AB⁴, Pippen E⁴, Mitchell JT⁴, Kollins SH⁴, Levin ED⁴, Murphy SK^1,2.

Author information

1

Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Sciences, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

2

Integrated Toxicology and Environmental Health Program, Nicholas School of the Environment, Duke University , Durham , NC , USA.

3

Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

4

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

Abstract

Parental cannabis use has been associated with adverse neurodevelopmental outcomes in offspring, but how such phenotypes are transmitted is largely unknown. Using reduced representation bisulphite sequencing (RRBS), we recently demonstrated that cannabis use is associated with widespread DNA methylation changes in human and rat sperm. Discs-Large Associated Protein 2 (DLGAP2), involved in synapse organization, neuronal signaling, and strongly implicated in autism, exhibited significant hypomethylation (p < 0.05) at 17 CpG sites in human sperm. We successfully validated the differential methylation present in DLGAP2 for nine CpG sites located in intron seven (p < 0.05) using quantitative bisulphite pyrosequencing. Intron 7 DNA methylation and DLGAP2 expression in human conceptal brain tissue were inversely correlated (p < 0.01). Adult male rats exposed to delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) showed differential DNA methylation at Dlgap2 in sperm (p < 0.03), as did the nucleus accumbens of rats whose fathers were exposed to THC prior to conception (p < 0.05). Altogether, these results warrant further investigation into the effects of preconception cannabis use in males and the potential effects on subsequent generations.

PMID:31451081

DOI:10.1080/15592294.2019.1656158

*Variation des niveaux globaux de méthylation d'ADN avec l'âge et chez les enfants autistes

Traduction partielle: G.M.

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Hum Genomics. 2016 Sep 23;10(1):31.

Variation of global DNA methylation levels with age and in autistic children

Tsang SY¹, Ahmad T¹, Mat FW¹, Zhao C^1,2, Xiao S³, Xia K⁴, Xue H⁵.

Author information

• ¹Division of Life Science, Applied Genomics Centre and Centre for Statistical Science, Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Hong Kong, China.
• ²Department of Medical Genetics, School of Basic Medical Science, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, 510515, China.
• ³Department of Geriatric Psychiatry, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, 200030, China. xiaoshifu@msn.com
• ⁴The State Key Laboratory of Medical Genetics, Central South University, Changsha, Hunan, 410078, China. xiakuncsu@gmail.com
• ⁵Division of Life Science, Applied Genomics Centre and Centre for Statistical Science, Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Hong Kong, China. hxue@ust.hk.

Abstract

BACKGROUND:

Le changement dans les signatures épigénétiques, en particulier, la méthylation de l'ADN, a été proposée comme marqueur de risque pour diverses maladies liées à l'âge. Cependant, au cours de la variation des niveaux de méthylation avec l'âge, la différence de méthylation entre les sexes, et d'association méthylation-maladie au niveau du génome entier est incertaine. Dans la présente étude, les niveaux de méthylation du génome entier dans l'ADN extrait du sang périphérique pour 2116 chinois en bonne santé dans la gamme des 2 à 97 ans et 280 trios autistes ont été examinés en utilisant la méthode basée sur la quantification de méthylation de l'ADN par polarisation de fluorescence du génome entier, développé par nous.
The change in epigenetic signatures, in particular DNA methylation, has been proposed as risk markers for various age-related diseases. However, the course of variation in methylation levels with age, the difference in methylation between genders, and methylation-disease association at the whole genome level is unclear. In the present study, genome-wide methylation levels in DNA extracted from peripheral blood for 2116 healthy Chinese in the 2-97 age range and 280 autistic trios were examined using the fluorescence polarization-based genome-wide DNA methylation quantification method developed by us.

RESULTS:

Les niveaux de méthylation de l'ADN global ou à l'échelle du génome ont procédé par de multiples phases de variation avec l'âge, consistant en une augmentation constante de 2 ans à 25ans  (r = 0,382) et une autre augmentation de 41 ans à 55 pour atteindre un niveau d'environ 80% de pointe ( r = 0,265), suivie d'une forte baisse à environ 40% au milieu des années 1970 (âge 56-75; r = -0,395) et plafonnent par la suite. Un important effet de genre dans les niveaux de méthylation n'a été observée que pour le groupe 41-55 d'âge dans lequel la méthylation chez les gemmes était significativement plus élevée que chez les hommes (p = 0,010). En outre, le niveau de la méthylation global était significativement plus élevé chez les enfants autistes que chez les enfants sans autisme appariés selon l'âge (p <0,001).
Genome-wide or global DNA methylation levels proceeded through multiple phases of variation with age, consisting of a steady increase from age 2 to 25 (r = 0.382) and another rise from age 41 to 55 to reach a peak level of ~80 % (r = 0.265), followed by a sharp decrease to ~40 % in the mid-1970s (age 56 to 75; r = -0.395) and leveling off thereafter. Significant gender effect in methylation levels was observed only for the 41-55 age group in which methylation in females was significantly higher than in males (p = 0.010). In addition, global methylation level was significantly higher in autistic children than in age-matched healthy children (p < 0.001).

CONCLUSIONS:

La nature multiphasique des changements dans les niveaux de méthylation globaux avec l'âge a été délimitée, et la  recherche sur les facteurs sous-jacents ce profil sera essentielle à une bonne compréhension du processus de vieillissement. En outre, ce premier rapport de l'hypermethylation globale chez les enfants autistes illustre également l'importance des contrôles selon l'âge dans la caractérisation des variations associées au trouble dans la méthylation de l'ADN.
The multiphasic nature of changes in global methylation levels with age was delineated, and investigation into the factors underlying this profile will be essential to a proper understanding of the aging process. Furthermore, this first report of global hypermethylation in autistic children also illustrates the importance of age-matched controls in characterization of disease-associated variations in DNA methylation.

PMID: 27663196

DOI: 10.1186/s40246-016-0086-y