Effets de la STX209 (arbaclofen) sur la fonction neurologique chez les enfants et les adultes avec un syndrome de l'X fragile: une étude randomisée, contrôlée, de phase 2

Traduction expresse : G.M.

Sci Transl Med. 2012 Sep 19;4(152):152ra127.

Effects of STX209 (arbaclofen) on neurobehavioral function in children and adults with fragile X syndrome: a randomized, controlled, phase 2 trial

Berry-Kravis EM, Hessl D, Rathmell B, Zarevics P, Cherubini M, Walton-Bowen K, Mu Y, Nguyen DV, Gonzalez-Heydrich J, Wang PP, Carpenter RL, Bear MF, Hagerman RJ.

Source

Department of Pediatrics, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA.

Résumé

La recherche sur des modèles animaux du syndrome de l'X fragile suggère que STX209, un agoniste (Note de traduction : molécule qui a les mêmes propriétés qu'une autre et active certains récepteurs ) de type B de l'acide  γ-aminobutyrique de type acide B (GABA (B)) , peut améliorer la fonction neurologique chez les patients touchés.  

Nous avons évalué si le STX209 améliore les symptômes comportementaux dans le syndrome de l'X fragile dans une étude randomisée, en double aveugle, étude croisée contrôlée par placebo chez 63 sujets (55 hommes), âgés de 6 à 39 ans, avec une mutation complète du gène FMR1 (> 200 CGG répétitions de triplets).  

Nous n'avons trouvé aucune différence par rapport au groupe placebo sur le critère principal, la sous -échelle  Aberrant Behavior Checklist-Irritabilité (ABC-I). 

Dans les autres analyses prévues dans le protocole, l'amélioration a été observée sur les cotes de l'échelle visuelle analogique de problèmes de comportement renseignée par les parents, avec des tendances positives sur plusieurs mesures globales.  

L'analyse post-hoc avec l'échelle d'évitement social ABC, une nouvelle échelle validée pour l'évaluation du syndrome du X fragile, a montré un effet significatif bénéfique du traitement dans la population de l'étude.  

Un sous-groupe post hoc de 27 sujets atteints d'insuffisance sociale sévère a montré des améliorations sur le score brut de socialisation du Vineland II, sur l'échelle de l'évitement social ABC, ainsi que sur toutes les mesures globales.  

Le STX209 a été bien toléré, avec des incidences 8% de la sédation et de maux de tête que les effets secondaires les plus fréquents. Dans cette étude exploratoire, STX209 n'a pas montré un bénéfice sur l'irritabilité dans le syndrome de l'X fragile. Néanmoins, nos résultats suggèrent que GABA (B) agonistes ont le potentiel d'améliorer la fonction sociale et du comportement chez les patients atteints du syndrome de l'X fragile.

Arbaclofen dans le syndrome X fragile: résultats des essais de phase 3

Aperçu: G.M.

L'objectif de l'étude était de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'arbaclofen pour l'évitement social dans FXS

L'arbaclofen n'a pas atteint le résultat principal de l'amélioration de l'évitement social dans FXS. 

Les données provenant de mesures secondaires dans l'étude de l'enfant suggèrent que les patients plus jeunes peuvent en tirer profit, mais des études supplémentaires avec une plus grande cohorte à des doses plus élevées seraient nécessaires pour confirmer cette découverte. 

J Neurodev Disord. 2017 Jun 12;9:3. doi: 10.1186/s11689-016-9181-6. eCollection 2017.

Arbaclofen in fragile X syndrome: results of phase 3 trials

Berry-Kravis E¹, Hagerman R², Visootsak J³, Budimirovic D⁴, Kaufmann WE⁵, Cherubini M⁶, Zarevics P⁶, Walton-Bowen K⁷, Wang P⁸, Bear MF⁹, Carpenter RL^9,10.

Author information

1

Departments of Pediatrics, Neurological Sciences, Biochemistry, Rush University Medical Center, 1725 West Harrison, Suite 718, Chicago, IL 60612 USA.

2

MIND Institute and Department of Pediatrics, University of California Davis Medical Center, 2825 50th Street, Sacramento, CA 95817 USA.

3

Department of Human Genetics, Emory University, 2165 N. Decatur Road, Decatur, GA 30033 USA.

4

Departments of Psychiatry &Behavioral Sciences, Kennedy Krieger Institute, the Johns Hopkins Medical Institutions, 716 N. Broadway, Room 246, Baltimore, MD 21205 USA.

5

Department of Neurology, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115 and Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC 29646, USA.

6

Seaside Therapeutics Inc, 124 Washington Street, Suite 101, Foxboro, MA 02035, USA.

7

Simons Foundation Autism Research Initiative, 160 Fifth Avenue, 7th Floor, New York, NY 10010, USA.

8

Autism Speaks, 1 East 33rd Street, 4th Floor, New York, NY 10016, USA.

9

The Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, 43 Vassar Street, 46-3301, Cambridge, MA 02139, USA.

10

Rett Syndrome Research Trust, 67 Under Cliff Rd, Trumbull, CT 06611, USA.

Abstract

BACKGROUND:

Arbaclofen improved multiple abnormal phenotypes in animal models of fragile X syndrome (FXS) and showed promising results in a phase 2 clinical study. The objective of the study is to determine safety and efficacy of arbaclofen for social avoidance in FXS.

METHODS:

Two phase 3 placebo-controlled trials were conducted, a flexible dose trial in subjects age 12-50 (209FX301, adolescent/adult study) and a fixed dose trial in subjects age 5-11 (209FX302, child study). The primary endpoint for both trials was the Social Avoidance subscale of the Aberrant Behavior Checklist-Community Edition, FXS-specific (ABC-C_FX). Secondary outcomes included other ABC-C_FX subscale scores, Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (Vineland-II) Socialization domain score.

RESULTS:

A total 119 of 125 randomized subjects completed the adolescent/adult study (n = 57 arbaclofen, 62 placebo) and 159/172 completed the child study (arbaclofen 5 BID n = 38; 10 BID n = 39; 10 TID n = 38; placebo n = 44). There were no serious adverse events (AEs); the most common AEs included somatic (headache, vomiting, nausea), neurobehavioral (irritability/agitation, anxiety, hyperactivity), decreased appetite, and infectious conditions, many of which were also common on placebo. In the combined studies, there were 13 discontinuations (n = 12 arbaclofen, 1 placebo) due to AEs (all neurobehavioral). The adolescent/adult study did not show benefit for arbaclofen over placebo for any measure. In the child study, the highest dose group showed benefit over placebo on the ABC-C_FX Irritability subscale (p = 0.03) and Parenting Stress Index (PSI, p = 0.03) and trends toward benefit on the ABC-C_FX Social Avoidance and Hyperactivity subscales (both p < 0.1) and CGI-I (p = 0.119). Effect size in the highest dose group was similar to effect sizes for FDA-approved serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

CONCLUSIONS:

Arbaclofen did not meet the primary outcome of improved social avoidance in FXS in either study. Data from secondary measures in the child study suggests younger patients may derive benefit, but additional studies with a larger cohort on higher doses would be required to confirm this finding. The reported studies illustrate the challenges but represent a significant step forward in translating targeted treatments from preclinical models to clinical trials in humans with FXS.

PMID:28616094

PMCID:PMC5467054

DOI:10.1186/s11689-016-9181-6

The challenges of clinical trials in fragile X syndrome

Traduction: G.M.

Psychopharmacology (Berl). 2013 Oct 31. 

Le défi des essais cliniques dans le syndrome de l'X fragile

Jacquemont S, Berry-Kravis E, Hagerman R, von Raison F, Gasparini F, Apostol G, Ufer M, Des Portes V, Gomez-Mancilla B.

Source

Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, 1011, Lausanne, Switzerland.

Abstract

RATIONALE

Advances in understanding the underlying mechanisms of conditions such as fragile X syndrome (FXS) and autism spectrum disorders have revealed heterogeneous populations. Recent trials of novel FXS therapies have highlighted several challenges including subpopulations with possibly differential therapeutic responses, the lack of specific outcome measures capturing the full range of improvements of patients with FXS, and a lack of biomarkers that can track whether a specific mechanism is responsive to a new drug and whether the response correlates with clinical improvement.

OBJECTIVES

We review the phenotypic heterogeneity of FXS and the implications for clinical research in FXS and other neurodevelopmental disorders.

RESULTS

Les quantités résiduelles de l'expression des protéines de retard mental de l'X fragile (FMRP) expliquent en partie l'hétérogénéité du phénotype FXS;  les études montrent une corrélation avec à la fois les déficits cognitifs et comportementaux. 

Cependant, cela n'explique pas entièrement l'ampleur de la variance phénotypique observée ou la variabilité de la réponse aux médicaments. 

Les analyses post hoc des études portant sur le mavoglurant sélectif antagoniste de mGluR5 et l'Arbaclofen agonistes de GABAB ont montré des réponses thérapeutiques significatives après la stratification des patients selon  respectivement le modèle de la méthylation du promoteur FMR1 ou la sévérité initiale de retrait social. 

Les futures études visant à quantifier la modification de la maladie devront développer de nouvelles stratégies pour suivre de manière efficace les modifications de symptômes au fil du temps et dans de multiples domaines .

CONCLUSION:

Une sélection appropriée des patients et des mesures des résultats est essentielle pour optimiser les recherches cliniques futures sur ces troubles complexes.

PMID:

 

24173622