Reconceptualizing functional brain connectivity in autism from a developmental perspective

Traduction: G.M.

Front Hum Neurosci. 2013 Aug 7;7:458. doi: 10.3389/fnhum.2013.00458. eCollection 2013.

Reconceptualiser la connectivité fonctionnelle du cerveau dans l'autisme dans une perspective développementale

Uddin LQ, Supekar K, Menon V.

Source

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine Stanford, CA, USA.

Résumé

Bien qu'il y ait un accord presque universel parmi les chercheurs selon lequel l'autisme est associé à des altérations de la connectivité cérébrale, la nature précise de ces altérations continue d'être débattue.  
Les travaux théoriques et empiriques commencent à révéler que l'autisme est associé à un phénotype fonctionnel complexe, caractérisé à la fois par une hypo-et hyper-connectivité des systèmes cérébraux à grande échelle.  
On ne comprend pas encore pourquoi ces modèles contradictoires de la connectivité du cerveau sont observés à travers différentes études, et les facteurs qui contribuent à ces résultats hétérogènes n'ont pas été identifiés.
Les changements dans le développement de la connectivité fonctionnelle ont reçu une attention insuffisante à ce jour. Nous proposons que les écarts entre les résultats de l'autisme lié à l'hypo-et hyper-connectivité connectivité peuvent être conciliées en prenant en compte les changements développementaux.  
Nous passons en revue des études de neuro-imagerie de l'autisme, avec un accent sur les études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle de la connectivité fonctionnelle intrinsèque chez les enfants, les adolescents et les adultes. 
Le schéma cohérent émergent à travers plusieurs études, c'est que tandis que la connectivité fonctionnelle intrinsèque chez les adolescents et les adultes atteints d'autisme est généralement réduite par rapport aux témoins appariés selon l'âge, la connectivité fonctionnelle chez les jeunes enfants atteints de la maladie semble être augmentée.  

Nous suggérons qu'en plaçant les résultats empiriques récents dans un cadre de développement, et en caractérisant explicitement l'âge et le stade pubertaire dans les travaux futurs, il peut être possible de résoudre des conclusions contradictoires d'hypo-et hyper-connectivité dans la littérature existante et d'arriver à une compréhension plus globale de la neurobiologie de l'autisme.

Maternal Antibodies Linked to Autism

Traduction : G.M.

Les anticorps maternels liés à l'autisme

Certains enfants atteints d'autisme sont nés de mères portant des anticorps qui se lient à des protéines impliquées dans le développement du cerveau.

En 2008, Judy van de Water de l'Université de Californie, Davis, a découvert un groupe d'auto-anticorps, ceux qui déclenchent des réponses immunitaires contre les propres de l'organisme molécules qui sont particulièrement fréquentes chez les mères d'enfants atteints d'autisme. Aujourd'hui, son équipe a identifié ce que ces anticorps se lient à six protéines impliquées dans divers aspects du développement du cerveau. En traversant le placenta et affectant ces protéines dans le cerveau d'un foetus, les anticorps maternels pourraient augmenter le risque de problèmes de développement dans certains cas d'autisme, selon la nouvelle étude, publiée aujourd'hui

"Je ne peux pas louer suffisamment ces auteurs", a déclaré Andrew Zimmerman, un neurologue de l'Institut Kennedy Krieger, qui a également étudié les anticorps maternels, mais n'a pas participé à cette étude. «Étant donné qu' à l'heure actuelle, seulement entre 15 et 20 pour cent des enfants atteints d'autisme ont des causes connues, mécanismes principalement génétiques et infectieux, ce sera un grand pas en avant."

L'équipe de Van de Water, menée par l'étudiant diplômé Dan Braunschweig, utilise maintenant leur découverte afin de développer un test qui prédit le risque de développer des troubles du spectre autistique, basé sur les anticorps de la mère d'un enfant. "Cela permettrait aux mères de planifier", a déclaré Van de Water, en engageant leurs enfants dans des programmes éducatifs qui favorisent les compétences sociales à un âge précoce. 

L'hypothèse des anticorps ne s'appliquerait qu'à un quart des cas d'autisme tout au plus, mais Van de Water dit qu'il est précieux pour les parents concernés d'obtenir des indices sur la biologie qui derrière l'état de leurs enfants. "Il apporte des réponses», dit-elle. «Ils n'auraient pu faire quoi que ce soit sur ​​ce point -c'est pas comme si ils n'ont rien fait pour provoquer les anticorps. Mais en tant que parent, vous voulez juste savoir ce qui s'est passé afin que vous puissiez aller de l'avant ".

Les protéines que l'équipe a identifié ont une grande variété de rôles. STIP1 influe sur la création de nouveaux neurones, par exemple, alors que Cypin affecte le nombre de branches dont ils disposent. CRMP1 et CRMP2 arrêtent le développement des neurones et détermine leur longueur. YBX1 est impliqué dans la transcription du gène, ainsi que la migration de neurones au cours du développement. Enfin, la LDH est la plus mystérieuse du sextet mais c'est aussi la plus fortement liée à l'autisme. Des études antérieures suggèrent qu'elle pourrait jouer un rôle dans le métabolisme ou les réponses à des virus ou des toxines. 

Tous les six sont fortement exprimés dans le cerveau du fœtus. Sur 246 mères ayant des enfants qui vivent avec autisme, 23 pour cent avaient des anticorps qui reconnaissent deux ou plusieurs de ces protéines, comparativement à seulement 1 pour cent des 149 mères ayant un enfant avec un développement non autistique. Les anticorps ont plus de 99 pour cent de spécificité de risque de l'autisme, ce qui signifie qu'il y a moins d'un 1 pour cent de probabilité de trouver un faux positif.

Pendant ce temps, les collègues de l'équipe Melissa Bauman et David Amaral, également de l'UC Davis, ont injectés à huit singes rhésus enceintes des anticorps purifiés à partir de mères ayant des enfants autistes. Ces singes étaient plus protecteurs envers leur jeune durant leurs 6 premiers mois, par rapport à ceux à qui ont été injectés des anticorps de femmes ayant des enfants neuro-typiques. Quand les jeunes singes ont grandi, ils ont montré un comportement social particulier: par rapport aux macaques typiques, ils étaient plus susceptibles d'aborder leurs pairs familiers et étrangers , même si leurs progrès n'ont pas été récompensés avec des interactions sociales durables. 

«Faire cela avec des singes est une étape importante", a déclaré Paul Patterson, un neuroimmunologiste du California Institute of Technology, qui n'était pas impliqué dans le travail. «Cette étude comportementale très prudente montre qu'au moins certains des anticorps ont un effet sur ​​le développement du cerveau du fœtus."

Betty Diamond, un immunologiste à l'Institut de recherche médicale Feinstein, est d'accord pour dire que ces études représentent «un important pas en avant." Toutefois, elle a noté que les anticorps se lient souvent à de nombreuses cibles possibles, et les protéines que l'équipe a identifiées peuvent ne pas être celles qui sont pertinentes . Elle a également déclaré que certaines des protéines cibles présumées se trouvent dans les cellules », et on ne sait pas comment ou si les anticorps peuvent pénétrer des neurones en développement."

Zimmerman a ajouté: «Beaucoup de travail reste à faire pour montrer comment ces anticorps sont pertinents, comment ils affectent le développement du cerveau du fœtus, et les facteurs qui conduisent certaines mères à développer ces anticorps." 

L'équipe travaille actuellement à répondre à ces questions, en essayant d'identifier les parties spécifiques des six protéines qui font réagir les anticorps ,  de déterminer comment ils affectent le développement du cerveau, et de comprendre comment ils pourraient être utilisés pour prédire le risque de l'autisme. Van de Water et Amaral, consultant pour Pediatric Bioscience, a crée un test prédictif basé sur les résultats.

«La prochaine étape est de trouver une thérapeutique pour bloquer l'anticorps, et pas seulement pour les recueillir , mais pour faire quelque chose à ce sujet", a déclaré van der eau. Bien que le concept de la prévention de l'autisme peut être controversé, elle souligne que son panel d'anticorps semble être en corrélation avec les symptômes les plus graves et les problèmes de langue.

Pourtant, elle s'aventure prudemment. «Les parents ont été étonnamment favorables," dit-elle. "Mais le domaine de l'autisme s'est heurté à de fausses alarmes, nous voulons donc être très prudents."

D. Braunschweig et al., “Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain,” Translational Psychiatry, 3:e277, 2013.

M.D. Bauman et al., “Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behaviour development in the rhesus monkey,” Translational Psychiatry, 3:e278, 2013.

 

Effects of age and symptomatology on cortical thickness in autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Res Autism Spectr Disord. 2013 Jan;7(1):141-150.

Effets de l'âge et symptomatologie de l'épaisseur corticale dans les troubles du spectre autistique

Doyle-Thomas KA, Duerden EG, Taylor MJ, Lerch JP, Soorya LV, Wang AT, Fan J, Hollander E, Anagnostou E.

Source

Bloorview Research Institute, Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital, 150 Kilgour Road, Toronto, Ontario, M4G 1R8, Canada.

Résumé

Plusieurs régions du cerveau montrent des anomalies structurelles et fonctionnelles chez les personnes avec des troubles du spectre autistique (TSA), mais la trajectoire développementale des anomalies dans ces structures et comment elles peuvent se rapporter à des déficiences sociales et de communication sont encore mal connues.

Nous avons évalué les effets de l'âge sur l'épaisseur corticale chez les personnes avec TSA, âgés de 7 et 39 ans par rapport à un développement normal des contrôles.

En outre, nous avons examiné les différences d'épaisseur corticale en relation avec la symptomatologie dans le groupe TSA, et leur association avec l'âge.
Les analyses ont été effectuées en utilisant un modèle linéaire général, et contrôlées selon le sexe.

Les scores sociaux et de communication de l'Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) ont été corrélés avec l'épaisseur des régions impliquées dans ces fonctions.
Les personnes du groupe contrôle ont montré un amincissement généralisée par rapport aux personnes du groupe TSA.

Dans les régions d'intérêt, l'augmentation de l'épaisseur du cortex cingulaire antérieur rostral a été associée aux scores sociaux les plus pauvres.
En outre, une interaction significative entre l'âge et la déficience sociale a été trouvé dans le cortex orbitofrontal, avec plus de jeunes enfants avec troubles ayant une diminution de l'épaisseur dans cette région.

Ces résultats suggèrent que les trajectoires neurodéveloppementales différentielles sont présentes chez les personnes avec TSA et certaines différences sont associées à des diagnostics comportementaux.

Scientists home in on key spot in brain for autism risk

Traduction : J.V.

 

Les scientifiques se dirigent sur une place clé dans le cerveau pour le risque d'autisme

 
Emily Singer - 4 mai 2013 – SFARI / IMFAR

Brain Maps

L’analyse de l'expression des gènes peut aider à diagnostiquer le rôle des gènes candidats pour l'autisme.

En analysant les profils d'expression de neuf gènes candidats pour l'autisme, les chercheurs ont identifié une population de cellules et un temps de sélection au cours du développement du fœtus qui peuvent être la clé de la maladie.

Les chercheurs, membres du laboratoire de Matthew State de l'Université Yale, ont présenté les résultats préliminaires de ces travaux vendredi à la Conférence internationale 2013 pour Autism Research à San Sebastián, en Espagne.

L'équipe de State a précédemment identifié ces neuf candidats par séquençage des exomes - les portions codant pour des protéines du génome - de centaines de familles qui ont un enfant avec l'autisme. Chacun des gènes s'est avéré être muté dans deux ou plusieurs personnes atteintes d'autisme.

Lors d'une conférence publique tenue à la Fondation Simons à New York en Avril, State a dit que quand il a demandé à un collègue biologiste cellulaire comment explorer davantage le rôle de ces mutations, la réponse du collègue, c'est qu'ils doivent d'abord déterminer sur quel type de cellule se concentrer et quel moment du développement est le plus pertinent pour l'autisme.

La même mutation peut avoir des effets différents dans diverses cellules, et à des moments différents, ce qui rend difficile de déterminer le rôle des mutations qui jouent dans l'autisme.

L'équipe de State a utilisé une base de données accessible au public appelée BrainSpan qui cartographie l'expression du gène dans différentes régions du cerveau du développement du fœtus à l'adolescence et l'âge adulte. State s’est déplacé en Mars à l'Université de Californie, San Francisco, où il est directeur de l'Institut Langley Porter Psychiatric.

En analysant les données d'expression génique des gènes candidats, les chercheurs se sont dirigés sur un ensemble spécifique de neurones dans le cortex préfrontal et le cortex somatosensoriel primaire moteur à un moment qui est à mi-chemin à travers le développement du fœtus. Ils peuvent étudier les effets des mutations dans ces cellules dans des modèles animaux, ou utiliser des cellules souches humaines pour générer des neurones avec les mutations.

«Nous avons des généticiens et des neurobiologistes qui travaillent ensemble, c'est incroyable", dit Thomas Bourgeron, directeur de l’Unité des fonctions cognitives et de la génétique humaine à l'Institut Pasteur de Paris, qui n'était pas impliqué dans l'étude. "Le lien entre les mutations génétiques et l'expression des gènes est si important."

State et son équipe ont créé un réseau intégrant les 9 gènes candidats et 20 autres dont les modes d'expression du gène sont corrélés plus étroitement avec eux. Ils ont également

examiné une liste de gènes candidats de second rang - ceux mutés dans au moins une personne avec autisme - et ont constaté que ces gènes sont plus susceptibles de faire partie du réseau que de se produire par hasard.

"L'hypothèse est que si les gènes partagent étroitement des modes d'expression à travers le développement, il y a une bonne probabilité qu’à un certain moment, ils sont impliqués dans une fonction partagée», a déclaré State à la conférence d’avril.

Les chercheurs ont également examiné le point dans le temps et dans l'espace au cours duquel la plupart des gènes dans le réseau sont exprimés. Ce sommet a lieu à mi-chemin à travers le développement du fœtus, dans le cortex préfrontal et le cortex somatosensoriel.

"Les résultats aident à mettre ces neuf gènes dans le contexte du développement», explique Daniel Geschwind, distingué président en génétique humaine et professeur de neurologie et de psychiatrie à l'Université de Californie, Los Angeles École de médecine. Geschwind n'était pas impliqué dans cette étude, mais travaille sur une approche similaire.

Les gènes exprimés dans le réseau de State ont tendance à être impliqués dans le développement neuronal et la différenciation, la croissance des axones - projections neuronales qui forment les connexions avec d'autres neurones - et la transcription de l'ARN à partir d'ADN, selon Jeremy Willsey, étudiant diplômé dans le laboratoire de State qui a présenté la recherche vendredi.

Les chercheurs disposent de données préliminaires provenant d'une base plus fine à l'Institut Allen pour la science du cerveau à Seattle, qui a cartographié l'expression des gènes dans des types cellulaires spécifiques du cerveau. Ils ont constaté, par exemple, que les profils d'expression des gènes semblent converger sur les neurones qui produisent le glutamate, un messager chimique dans le cerveau qui a été liée à l'autisme.

Les données d'imagerie cérébrale et une meilleure information clinique de personnes avec les diverses mutations aideraient les chercheurs à interpréter les résultats, dit Bourgeron.

Le réseau permet également aux chercheurs de prioriser les gènes de la liste des 100 candidats de second rang pour une étude plus approfondie. «Cela nous donne un moyen de réduire la liste et de le traduire pour la compréhension des suites", a déclaré Willsey.