Everolimus pour le traitement des troubles neuropsychiatriques associés au complexe de la sclérose tubéreuse

Aperçu: G.M.

L'objectif était d'évaluer si le traitement à court terme par l'évérolimus était sûr et pourrait améliorer la neurocognition et le comportement chez les enfants atteints de ST.Il s'agissait d'une étude de phase II prospective, à double insu, randomisée et contrôlée contre placebo. Les participants diagnostiqués avec ST et âgés de 6 à 21 ans ont été traités avec 4,5 mg / m2 par jour d'évérolimus oral (n = 32) ou un placebo correspondant (n = 15) pris une fois par jour pendant 6 mois. Pour l'efficacité, une batterie complète d'évaluation neurocognitive et comportementale a été réalisée au départ, à 3 mois et à 6 mois.

Presque toutes les mesures d'évaluation n'ont pas démontré de différences significatives entre les deux groupes au bout de six mois. Une seule mesure de la fonction exécutive (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Stockings de Cambridge) favorisant le placebo (P = 0,025) et la cognition sociale (Social Responsibility Scale Social Cognition Subscale) favorisant l'évérolimus (P = 0,011) a été observée.  

Un total de 473 événements indésirables (EI) ont été signalés. Le nombre moyen d'EI par sujet était similaire pour le placebo et l'évérolimus. La plupart étaient de sévérité légère ou modérée et les EI graves étaient rares.Bien que sûr, l'évérolimus oral administré une fois par jour pendant 6 mois n'a pas amélioré significativement le fonctionnement ou le comportement neurocognitif chez les enfants atteints de ST.

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Ann Clin Transl Neurol. 2017 Nov 12;4(12):877-887. doi: 10.1002/acn3.494. eCollection 2017 Dec.

Everolimus for treatment of tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders

Krueger DA¹, Sadhwani A², Byars AW¹, de Vries PJ³, Franz DN¹, Whittemore VH⁴, Filip-Dhima R⁵, Murray D^6,7, Kapur K⁵, Sahin M⁵.

Author information

1

Division of NeurologyDepartment of PediatricsCincinnati Children's Hospital Medical CenterUniversity of CincinnatiCincinnatiOhio.

2

Department of PsychiatryBoston Children's Hospital and Harvard Medical SchoolBostonMassachusetts.

3

Division of Child & Adolescent PsychiatryUniversity of Cape TownCape TownSouth Africa.

4

National Institute of Neurological Disorders and StrokeNational Institutes of HealthBethesdaMaryland.

5

Department of NeurologyBoston Children's HospitalHarvard Medical SchoolBostonMassachusetts.

6

Autism SpeaksBostonMassachusetts.

7

Division of Developmental & Behavioral PediatricsDepartment of PediatricsCincinnati Children's Hospital Medical CenterUniversity of CincinnatiCincinnatiOhio.

Abstract

Objective:

To evaluate if short-term treatment with everolimus was safe and could improve neurocognition and behavior in children with TSC.

Methods:

This was a prospective, double-blind randomized, placebo-controlled two-center phase II study. Participants diagnosed with TSC and age 6-21 years were treated with 4.5 mg/m² per day of oral everolimus (n = 32) or matching placebo (n = 15) taken once daily for 6 months. For efficacy, a comprehensive neurocognitive and behavioral evaluation battery was performed at baseline, 3 months, and 6 months. For safety, adverse events recorded continuously via patient diary were categorized and graded per NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE 3.0). Analyses were performed on the intention-to-treat population (n = 47).

Results:

Nearly all assessment measures failed to demonstrate significant differences between the two groups at the end of 6 months. Only one measure each of executive function (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Stockings of Cambridge) favoring placebo (P = 0.025) and social cognition (Social Responsiveness Scale Social Cognition Subscale) favoring everolimus (P = 0.011) was observed. A total of 473 adverse events (AE) were reported. The average number of total AE per subject was similar for both placebo and everolimus. Most were mild or moderate in severity and serious AE were rare.

Interpretation:

While safe, oral everolimus administered once daily for 6 months did not significantly improve neurocognitive functioning or behavior in children with TSC.

PMID:29296616

PMCID:PMC5740257

DOI:10.1002/acn3.494

Symptômes précoces d'autisme chez les nourrissons avec une sclérose tubéreuse complexe

Aperçu: G.M.

La sclérose tubéreuse complexe (TSC) est un syndrome génétique autosomique dominant  qui confère un risque significativement augmenté pour le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA), avec 50 à 60% des nourrissons ayant des critères de réunion de TSC pour le TSA à l'âge de 3 ans.  

Dans une étude antérieure de la cohorte longitudinale actuelle, l'équipe a constaté que les nourrissons avec TSC qui développent un TSA (TSC / ASD) montrent des capacités cognitives diminuées qui divergent des nourrissons avec TSC et sans TSA (TSC / no ASD). Le travail a été étendu en se demandant si les nourrissons TSC / TSA (n = 13) différaient des TSC / no ASD (n = 10) et des nourrissons à faible risque de développement et sans TSA (LR; n = 21) dans leur communication sociale au cours de la première année de vie.

Les chercheurs ont examiné les premiers signes de "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) chez les nourrissons avec une sclérose tubéreuse complexe (environ 50%) répondant aux critères de TSA à l'âge de 3 ans. Les nourrissons avec TSC et TSA ont montré des déficits dans les comportements de communication sociale à l'âge de 9 mois qui se distinguent clairement des comportements chez les nourrissons avec TSC qui ne développent pas de TSA et chez les nourrissons à faible risque. 

 Les résultats confirment l'importance du dépistage et de l'intervention précoce des TSA pour les nourrissons avec TSC.

Autism Res. 2017 Aug 11. doi: 10.1002/aur.1846.

Early autism symptoms in infants with tuberous sclerosis complex

McDonald NM¹, Varcin KJ², Bhatt R¹, Wu JY³, Sahin M⁴, Nelson CA 3rd⁵, Jeste SS¹.

Author information

1

UCLA Semel Institute of Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, CA, 90095.

2

Telethon Kids Institute, University of Western Australia, 100 Roberts Road, Subiaco, WA, 6008, Australia.

3

Division of Pediatric Neurology, UCLA Mattel Children's Hospital, David Geffen School of Medicine, 10833 Le Conte Ave, MDCC Room 22-474, Los Angeles, CA, 90095.

4

Department of Neurology, Boston Children's Hospital, Translational Neuroscience Center, 300 Longwood Avenue, Boston, MA, 02115.

5

Division of Developmental Medicine, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School & Harvard Graduate School of Education, Harvard University, 1 Autumn Street, Boston, MA, 02215.

Abstract

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare, autosomal dominant genetic syndrome that confers significantly increased risk for autism spectrum disorder (ASD), with 50-60% of infants with TSC meeting criteria for ASD by 3 years of age. In a previous study of the current longitudinal cohort, we found that infants with TSC who develop ASD (TSC/ASD) evidence decreased cognitive abilities that diverge from infants with TSC and no ASD (TSC/no ASD). We extended this work by asking whether TSC/ASD infants (n = 13) differed from TSC/no ASD infants (n = 10) and infants with low developmental risk and no ASD (LR; n = 21) in their social communication functioning during the first year of life. We measured early ASD symptoms with the Autism Observation Scale for Infants (AOSI) at 9 and 12 months of age. At both ages, infants in the TSC/ASD group had significantly higher AOSI total scores than infants in the TSC/no ASD and LR groups, which were not fully explained by differences in cognitive abilities. Several items on the AOSI at both ages were predictive of ASD outcome, particularly those representing core social communication deficits (e.g., social referencing). Our findings signal the need for further study of this population within the first year and provide strong justification for early identification and early intervention targeting social communication skills in infants with TSC. Autism Res 2017. © 2017 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

LAY SUMMARY:

We examined early signs of autism spectrum disorder (ASD) in infants with tuberous sclerosis complex (TSC), approximately 50% of whom will meet criteria for ASD by age 3. Infants with TSC and ASD showed deficits in social communication behaviors by 9 months of age that were clearly distinguishable from behaviors in infants with TSC who do not develop ASD and low risk infants. Results support the importance of early ASD screening and intervention for infants with TSC.

© 2017 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28801991

DOI:10.1002/aur.1846

Atypical Face Processing in Children With Tuberous Sclerosis Complex

Traduction: G.M.

J Child Neurol. 2012 Nov 8.

Traitement atypique des visages chez des enfants atteints sclérose tubéreuse complexe

Jeste SS, Hirsch S, Vogel-Farley V, Norona A, Navalta MC, Gregas MC, Prabhu SP, Sahin M, Nelson CA.

Source

Source

1UCLA Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, Los Angeles, Californie, USA.

Résumé

Il y a une forte incidence de l'autisme dans la sclérose tubéreuse complexe. Compte tenu de la preuve d'une altération du traitement des visages dans l'autisme, les auteurs ont cherché à enquêter sur des marqueurs électrophysiologiques de traitement des visages chez les enfants atteints de la sclérose tubéreuse complexe. 

Les auteurs ont étudié 19 enfants avec une sclérose tubéreuse complexe de moins de 4 ans, et 20 témoins appariés selon l'âge, à l'aide d'un paradigme des visages familiers/non familiers.

Parmi les enfants, 6 avec sclérose tubéreuse complexe (32%) ont eu de l'autisme. 

Les enfants ayant la sclérose tubéreuse complexe ont montré une latence plus grande que les témoins N290 (276 ms vs 259 ms, p = .05) et ont également omis de montrer les différences hémisphériques attendues dans le traitement des visages. 

Le plus long temps de latence N290 a été vu chez (1) les enfants atteints d'autisme et de sclérose tubéreuse complexe et (2) et chez les enfants avec tubercules du lobe temporal. 

Cette étude est la première à quantifier le traitement des visages atypiques chez les enfants atteints de la sclérose tubéreuse complexe.

Cette déficience fonctionnelle peut fournir un aperçu d'un mécanisme sous-jacent d'une voie à l'autisme dans la sclérose tubéreuse complexe.

Loss of White Matter Microstructural Integrity Is Associated with Adverse Neurological Outcome in Tuberous Sclerosis Complex

Traduction : G.M.

La perte d'intégrité de microstructures de la matière blanche est associée à des effets neurologiques indésirables dans la sclérose tubéreuse complexe

Justification et objectifs
La sclérose tubéreuse complexe (STC) est un syndrome neuro-génétique dans lequel les résultats cognitifs et socio-comportementaux pour les patients varient largement d'une manière imprévisible. La cause de résultats neurologiques indésirables demeure obscure. Le but de cette étude était d'étudier l'hypothèse selon laquelle les troubles de la matière blanche et de la connectivité neuronale anormale sont associés à des résultats neurologiques défavorables .

Matériaux et méthodes
Une URM a été réalisée sur 40 sujets avec STC (tranche d'âge, de 0,5 à 25 ans; âge moyen, 7,2 ans; âge médian, 5 ans), dont 12 avaient des troubles du spectre autistique (TSA), et chez 29 sujets témoins appariés par âge. La tractographie du corps calleux a été utilisée pour définir un volume en trois dimensions.
Les moyennes des paramètres de quatre échelles de diffusion des projections du corps calleux ont été calculées pour chaque sujet. Ce sont l'anisotropie moyenne fractionnaire (AFA) et la moyenne arithmétique, radiale et la diffusivité axiale.

Résultats
Les sujets avec STC avait une AFA nettement inférieure et des valeurs plus élevées dans les moyenne arithmétique, radiale et la diffusivité axiale. par rapport aux contrôles.
Les sujets avec STC et TSA avaient des valeurs significativement plus faibles d'AFA par rapport à ceux sans STC et par rapport aux contrôles.
Les sujets avec STC , sans TSA avaient les mêmes valeurs AFA par rapport aux contrôles.

Conclusion

Les paramètres mesurés fournissent des mesures des propriétés des projections du corps calleux en trois dimensions.
Dans la STC, les modifications de ces paramètres peuvent refléter des changements dans les microstructures de la myélinisation, de l'intégrité axone ou de l'environnement extracellulaire. Des altérations dans les propriétés des microstructures de la matière blanche étaient associées à aux STC, et les plus gros changements ont été associées STC et DMPS, établissant ainsi une relation entre l'intégrité des microstructures altérées de la matière blanche et le fonctionnement du cerveau.