Exposition environnementale à de faibles concentrations de plomb (Pb) en même temps que d'autres neurotoxiques au tout début de la vie et du développement neurologique des enfants

Aperçu: G.M.

Le plomb (Pb) est un contaminant environnemental mondial qui, même à de faibles concentrations, influence le développement du cerveau et affecte le comportement neurologique plus tard dans la vie. néanmoins, il ne s'agit que d'une petite fraction de l'exposome neurotoxique (NT). L'exposition au Pb dans l'environnement en même temps que d'autres substances du TN est souvent la norme, mais il est difficile d'étudier leurs effets communs au début de la vie. 

Le but de cette revue est d'intégrer les études de mélanges de NT contenant du Pb au cours des premiers stades de la vie et du développement neurologique des enfants. Les mélanges NT contenant du Pb qui ont été les plus étudiés impliquent d'autres métaux (Mn, Al, Hg, Cd), des métalloïdes (As), des halogènes (F) et des polluants organo-halogénés. Les expositions concomitantes associées au plomb pendant la grossesse et l'allaitement dépendent des sources environnementales, du métabolisme et de la demi-vie du contaminant spécifique du TN; mais les résultats neurocomportementaux de la progéniture sont également influencés par des facteurs de stress sociaux. Néanmoins, les effets associés à l'exposition prénatale associés au plomb suggèrent un fardeau continu sur le développement neurologique mesurable; ils favorisent donc l'augmentation des problèmes de santé neurologiques, la diminution des tests neurocomportementaux et la réduction de la qualité de la vie. 

Les résultats des tests neurocomportementaux mesurés au cours des 1 000 premiers jours ont montré que des résultats négatifs associés au plomb étaient fréquemment observés chez les nourrissons (<6 mois). Chez les enfants plus âgés (d'âge préscolaire et scolaire), les études ont montré plus de variations dans les mélanges de NT, l'âge des enfants et la sensibilité et / ou la spécificité des tests neurocomportementaux; ces variations et le choix du modèle statistique (facteur de stress NT individuel ou effet collectif du mélange) peuvent expliquer des incohérences. Des expositions multiples à des mélanges de NT chez des enfants chez lesquels on a diagnostiqué des «troubles du spectre de l'autisme » (TSA) et des «troubles de déficit de l'attention et d'hyperactivité» (TDAH) suggèrent fortement un effet associé au Pb. La puissance du mélange (nombre de composants NT associés ou associés et leurs concentrations respectives) et la durée d'exposition (durée et stade de développement) ont souvent eu un impact mesurable sur le développement neurologique; Cependant, les effets nets, la réversibilité et / ou la prévisibilité des retards sont insuffisamment étudiés et nécessitent une attention urgente. 

Néanmoins, les retards de neurodéveloppement peuvent être évités et / ou atténués si des politiques de santé publique sont mises en place pour protéger l'enfant à naître et le jeune enfant.

Environ Res. 2019 Aug 9;177:108641. doi: 10.1016/j.envres.2019.108641.

Environmental exposure to low-level lead (Pb) co-occurring with other neurotoxicants in early life and neurodevelopment of children

Dórea JG¹.

Author information

1

Universidade de Brasília, Brasília, 70919-970, DF, Brazil. Electronic address: jg.dorea@gmail.com.

Abstract

Lead (Pb) is a worldwide environmental contaminant that even at low levels influences brain development and affects neurobehavior later in life; nevertheless it is only a small fraction of the neurotoxicant (NT) exposome. Exposure to environmental Pb concurrent with other NT substances is often the norm, but their joint effects are challenging to study during early life. The aim of this review is to integrate studies of Pb-containing NT mixtures during the early life and neurodevelopment outcomes of children. The Pb-containing NT mixtures that have been most studied involve other metals (Mn, Al, Hg, Cd), metalloids (As), halogen (F), and organo-halogen pollutants. Co-occurring Pb-associated exposures during pregnancy and lactation depend on the environmental sources and the metabolism and half-life of the specific NT contaminant; but offspring neurobehavioral outcomes are also influenced by social stressors. Nevertheless, Pb-associated effects from prenatal exposure portend a continued burden on measurable neurodevelopment; they thus favor increased neurological health issues, decrements in neurobehavioral tests and reductions in the quality of life. Neurobehavioral test outcomes measured in the first 1000 days showed Pb-associated negative outcomes were frequently noticed in infants (<6 months). In older (preschool and school) children studies showed more variations in NT mixtures, children's age, and sensitivity and/or specificity of neurobehavioral tests; these variations and choice of statistical model (individual NT stressor or collective effect of mixture) may explain inconsistencies. Multiple exposures to NT mixtures in children diagnosed with 'autism spectrum disorders' (ASD) and 'attention deficit and hyperactivity disorders' (ADHD), strongly suggest a Pb-associated effect. Mixture potency (number or associated NT components and respective concentrations) and time (duration and developmental stage) of exposure often showed a measurable impact on neurodevelopment; however, net effects, reversibility and/or predictability of delays are insufficiently studied and need urgent attention. Nevertheless, neurodevelopment delays can be prevented and/or attenuated if public health policies are implemented to protect the unborn and the young child.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31421445

DOI:10.1016/j.envres.2019.108641

La caractérisation phénotypique des individus porteurs de variants pathogènes de SYNGAP1 révèle une corrélation potentielle entre le rythme postérieur dominant et la progression du développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Le gène SYNGAP1 code pour une petite protéine régulatrice de la GTPase essentielle à la maturation de la colonne vertébrale dendritique et à la plasticité synaptique. Des mutations ont récemment été identifiées pour causer un large éventail de troubles neurodéveloppementaux comprenant l'autisme, la déficience intellectuelle et l'épilepsie. Le but de ce travail est de définir le spectre phénotypique des mutations du gène SYNGAP1 et d'identifier des biomarqueurs potentiels de la gravité clinique et de la progression du développement.
METHODES:
Une analyse rétrospective des données cliniques d’individus présentant des mutations SYNGAP1 a été réalisée. Les données comprenaient le diagnostic génétique, les antécédents cliniques et les examens, les données neurophysiologiques, la neuroimagerie et les évaluations neurodéveloppementales / comportementales en série. Tous les patients ont été vus longitudinalement dans une période de 6 ans; l'analyse des données a été achevée le 30 juin 2018. Les enregistrements de toutes les personnes chez lesquelles des variants du SYNGAP1 délétères ont été diagnostiqués (par séquençage clinique ou panels de séquençage d'exome) ont été examinés.
RÉSULTATS:
Quinze personnes (53% d'hommes) avec dix-sept mutations uniques de SYNGAP1 sont rapportées. L'âge moyen lors du diagnostic génétique était de 65,9 mois (28-174 mois). Tous les individus souffraient d'épilepsie, les crises d'absence atypiques étant la sémiologie la plus courante (60%). Les anomalies de l'EEG comprenaient une activité delta rythmique intermittente (60%), un rythme dominant postérieur lent ou absent (87%) et une activité épileptiforme (93%), les décharges généralisées étant plus courantes que les focales. La neuroimagerie a révélé des anomalies non spécifiques (53%). L'évaluation neurodéveloppementale a révélé une déficience chez tous les individus, la motricité globale étant la moins touchée. Les "troubles du spectre de l'autisme" ont été diagnostiqués dans 73% des cas et l’agression dans 60% des cas. L'analyse des biomarqueurs a révélé une tendance à une corrélation positive modérée entre les compétences visuelles / perceptuelles / motrices / adaptatives et le développement du langage, avec un rythme postéro dominant sur l'électroencéphalogramme (EEG), indépendamment de l'âge. Aucune autre association ou corrélation neurophysiologie-développement n'a été identifiée.
CONCLUSIONS:
On trouve un large spectre de caractéristiques neurologiques et neurologiques du développement avec les variants pathogènes de SYNGAP1. Un rythme dominant postérieur anormal sur l'EEG était corrélé à une progression anormale du développement, fournissant un biomarqueur pronostique possible.

J Neurodev Disord. 2019 Aug 8;11(1):18. doi: 10.1186/s11689-019-9276-y.

Phenotypic characterization of individuals with SYNGAP1 pathogenic variants reveals a potential correlation between posterior dominant rhythm and developmental progression

Jimenez-Gomez A¹, Niu S^1,2, Andujar-Perez F^1,2, McQuade EA¹, Balasa A¹, Huss D¹, Coorg R¹, Quach M¹, Vinson S¹, Risen S¹, Holder JL Jr^3,4.

Author information

1

Department of Pediatrics, Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, 6701 Fannin St, Suite 1250, Houston, TX, 77030, USA.

2

Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 1250 Morsund Street, Suite 925, Houston, TX, 77030, USA.

3

Department of Pediatrics, Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, 6701 Fannin St, Suite 1250, Houston, TX, 77030, USA. holder@bcm.edu.

4

Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 1250 Morsund Street, Suite 925, Houston, TX, 77030, USA. holder@bcm.edu.

Abstract

BACKGROUND:

The SYNGAP1 gene encodes for a small GTPase-regulating protein critical to dendritic spine maturation and synaptic plasticity. Mutations have recently been identified to cause a breadth of neurodevelopmental disorders including autism, intellectual disability, and epilepsy. The purpose of this work is to define the phenotypic spectrum of SYNGAP1 gene mutations and identify potential biomarkers of clinical severity and developmental progression.

METHODS:

A retrospective clinical data analysis of individuals with SYNGAP1 mutations was conducted. Data included genetic diagnosis, clinical history and examinations, neurophysiologic data, neuroimaging, and serial neurodevelopmental/behavioral assessments. All patients were seen longitudinally within a 6-year period; data analysis was completed on June 30, 2018. Records for all individuals diagnosed with deleterious SYNGAP1 variants (by clinical sequencing or exome sequencing panels) were reviewed.

RESULTS:

Fifteen individuals (53% male) with seventeen unique SYNGAP1 mutations are reported. Mean age at genetic diagnosis was 65.9 months (28-174 months). All individuals had epilepsy, with atypical absence seizures being the most common semiology (60%). EEG abnormalities included intermittent rhythmic delta activity (60%), slow or absent posterior dominant rhythm (87%), and epileptiform activity (93%), with generalized discharges being more common than focal. Neuroimaging revealed nonspecific abnormalities (53%). Neurodevelopmental evaluation revealed impairment in all individuals, with gross motor function being the least affected. Autism spectrum disorder was diagnosed in 73% and aggression in 60% of cases. Analysis of biomarkers revealed a trend toward a moderate positive correlation between visual-perceptual/fine motor/adaptive skills and language development, with posterior dominant rhythm on electroencephalogram (EEG), independent of age. No other neurophysiology-development associations or correlations were identified.

CONCLUSIONS:

A broad spectrum of neurologic and neurodevelopmental features are found with pathogenic variants of SYNGAP1. An abnormal posterior dominant rhythm on EEG correlated with abnormal developmental progression, providing a possible prognostic biomarker.

PMID:31395010

DOI:10.1186/s11689-019-9276-y

Toxicologie foetale

Aperçu: G.M.a

Les produits chimiques toxiques, d'origine naturelle ou artificielle, sont omniprésents dans notre environnement. Beaucoup de produits chimiques synthétiques rendent la vie plus confortable et la production continue donc de croître. Simultanément à l’augmentation de la production, une augmentation des troubles du développement neurologique a été observée. Certains produits chimiques ne sont pas biodégradables ou ont une très longue période de demi-vie et, malgré le fait que leur production a été fortement réduite, ils sont encore omniprésents dans l'environnement. 

L'exposition fœtale à des produits chimiques toxiques dépend de l'exposition de la mère à ces produits chimiques et du stade de développement du fœtus. La neurodégénérescence humaine a été étudiée dans divers neurotoxiques (alcool, particules fines, métaux et substances chimiques perturbant le système endocrinien). 

Les données suggèrent que la présence d'alcool, de MeOH, de pesticides organochlorés et d'OPP, de biphényles polychlorés, de biphényles polychlorés, de biphényles polychlorés, de biphényles polychlorés, de biphényles polychlorés et d'éthers de biphényles polychlorés (PBDE) , PBDE et bisphénol A augmentent le risque de développer soit un déficit de l'attention / hyperactivité et / ou des "troubles du spectre de l'autisme". 

Le développement psychomoteur semble être moins affecté. Cependant, les données ne sont pas concluantes, ce qui peut dépendre de l'évaluation de l'exposition et du niveau d'exposition, entre autres facteurs.

Handb Clin Neurol. 2019;162:31-55. doi: 10.1016/B978-0-444-64029-1.00002-3.

Fetal toxicology

van de Bor M¹.

Author information

1

Department of Environment and Health, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands. Electronic address: margot.vande.bor@vu.nl.

Abstract

Toxic chemicals, either from natural sources or man-made, are ubiquitous in our environment. Many of the synthetic chemicals make life more comfortable and therefore production continues to grow. Simultaneously with the increase in production, an increase in neurodevelopmental disorders has been observed. Some chemicals are not biodegradable or have a very long half-life time and, despite the fact that production of a number of those chemicals has been severely reduced, they are still ubiquitous in the environment. Fetal exposure to toxic chemicals is dependent on maternal exposure to those chemicals and the developing stage of the fetus. Human evidence from epidemiologic studies is described with regard to the effect of prenatal exposure to various groups of neurotoxicants (alcohol, particulate fine matter, metals, and endocrine disrupting chemicals) on neurobehavior development. Data indicate that prenatal exposure to alcohol, polycyclic aromatic hydrocarbons, lead, methylmercury (MeHg), organophosphate pesticides (OPPs), and polychlorinated biphenyl ethers (PBDEs) impair cognitive development, whereas exposure to alcohol, MeHg, organochlorine pesticides and OPPs, polychlorinated biphenyls, PBDEs, and bisphenol A increases the risk of developing either attention deficit/hyperactivity and/or autism spectrum disorders. Psychomotor development appears to be less affected. However, data are not conclusive, which may depend on the assessment of exposure and the exposure level, among other factors.

Copyright © 2019 Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID:31324317

DOI: 10.1016/B978-0-444-64029-1.00002-3

Infection et fièvre pendant la grossesse et les "troubles du spectre de l'autisme": Résultats de l’étude visant à explorer le développement précoce

Aperçu: G.M.

L'infection maternelle et la fièvre pendant la grossesse ont été impliquées dans l'étiologie des "troubles du spectre de l'autisme" (TSA); Cependant, les études n'ont pas été en mesure de séparer les effets de la fièvre elle-même de l'impact d'un organisme infectieux spécifique sur le cerveau en développement. 

Nous avons utilisé les données de l’étude SEED (Study to Explore Early Development), une étude de cas-témoins menée auprès d’enfants de 2 à 5 ans nés entre 2003 et 2006 aux États-Unis, afin d’explorer un lien possible entre infection fébrile et fièvre maternelle grossesse et risque de TSA et d’autres troubles du développement (DD). 

Trois groupes d'enfants ont été inclus: les enfants avec un diagnostic de TSA (N = 606) et les enfants avec DD (N = 856), identifiés par des sources cliniques et éducatives, et les enfants de la population en général (N = 796), échantillonnés au hasard à partir des registres de naissance de l'État. .

Les informations sur l'infection et la fièvre pendant la grossesse ont été obtenues lors d'un entretien téléphonique avec la mère peu de temps après l'inscription à l'étude et des dossiers médicaux maternels prénatals et d'accouchement. Le statut de TSA et de DD a été déterminé par une évaluation développementale standardisée en personne de l'enfant âgé de 3 à 5 ans. Après ajustement pour tenir compte des covariables, l’infection maternelle à n’importe quel moment de la grossesse n’a pas été associée aux TSA ni aux DD.

Cependant, l’infection du deuxième trimestre accompagnée de fièvre a augmenté le risque de développer un TSA environ deux fois plus (AOR = 2,19, intervalle de confiance à 95%: 1,14-4,23). 

Ces résultats d'association entre une infection maternelle avec fièvre au deuxième trimestre et un risque accru de TSA chez la progéniture suggèrent que la réponse inflammatoire à l'agent infectieux pourrait être pertinente sur le plan étiologique. Autisme Res2019. © 2019 Société internationale de recherche sur l'autisme, Wiley Periodicals, Inc.

Autism Res. 2019 Jul 17. doi: 10.1002/aur.2175.

Infection and Fever in Pregnancy and Autism Spectrum Disorders: Findings from the Study to Explore Early Development

Croen LA¹, Qian Y¹, Ashwood P², Zerbo O¹, Schendel D^3,4, Pinto-Martin J⁵, Daniele Fallin M⁶, Levy S⁷, Schieve LA⁸, Yeargin-Allsopp M⁸, Sabourin KR⁹, Ames JL¹.

Author information

1

Division of Research, Kaiser Permanente, Oakland, California.

2

Department of Medical Microbiology and Immunology, University of California, Davis, California.

3

Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research, iPSYCH; National Centre for Register-Based Research, Aarhus University, Aarhus, Denmark.

4

Department of Public Health, Section for Epidemiology, Aarhus University, Aarhus, Denmark.

5

Department of Biobehavioral Health Sciences, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

6

Department of Mental Health, Baltimore, Maryland, USA.

7

Department of Developmental and Behavioral Pediatrics, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

8

National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia.

9

Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, Colorado.

Abstract

Maternal infection and fever during pregnancy have been implicated in the etiology of autism spectrum disorder (ASD); however, studies have not been able to separate the effects of fever itself from the impact of a specific infectious organism on the developing brain. We utilized data from the Study to Explore Early Development (SEED), a case-control study among 2- to 5-year-old children born between 2003 and 2006 in the United States, to explore a possible association between maternal infection and fever during pregnancy and risk of ASD and other developmental disorders (DDs). Three groups of children were included: children with ASD (N = 606) and children with DDs (N = 856), ascertained from clinical and educational sources, and children from the general population (N = 796), randomly sampled from state birth records. Information about infection and fever during pregnancy was obtained from a telephone interview with the mother shortly after study enrollment and maternal prenatal and labor/delivery medical records. ASD and DD status was determined by an in-person standardized developmental assessment of the child at 3-5 years of age. After adjustment for covariates, maternal infection anytime during pregnancy was not associated with ASD or DDs. However, second trimester infection accompanied by fever elevated risk for ASD approximately twofold (aOR = 2.19, 95% confidence interval 1.14-4.23). These findings of an association between maternal infection with fever in the second trimester and increased risk of ASD in the offspring suggest that the inflammatory response to the infectious agent may be etiologically relevant. Autism Res2019. © 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: Using data from a large multisite study in the United States-the Study to Explore Early Development-we found that women who had an infection during the second trimester of pregnancy accompanied by a fever are more likely to have children with ASD. These findings suggest the possibility that only more severe infections accompanied by a robust inflammatory response increase the risk of ASD.

© 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:31317667

DOI:10.1002/aur.2175

Développements émergents dans la recherche sur le microbiome et la microglie: implications pour les troubles neurodéveloppementaux

Aperçu: G.M.

De l'immunologie à la neuroscience, les interactions entre le microbiome et l'hôte sont de plus en plus appréciées en tant que moteurs puissants de la santé et de la maladie. Des études épidémiologiques ont précédemment identifié des corrélations convaincantes entre les atteintes périnatales du  microbiome et les résultats neurocomportementaux, dont les détails mécaniques commencent à peine à prendre forme grâce à des modèles animaux sans germes et basés sur les antibiotiques.  

Cette revue résume les développements parallèles des recherches cliniques et précliniques qui suggèrent des rôles neuroactifs pour les bactéries intestinales et leurs métabolites.  

Les chercheurs examinent également le domaine naissant de la recherche sur la diaphonie microbiologique-microglie, qui comprend des stratégies pharmacologiques et génétiques pour informer les capacités fonctionnelles de la microglie en réponse à la programmation microbienne. Enfin, ils abordent une hypothèse émergente derrière les troubles neurodéveloppementaux, qui implique la dysbiose du microbiome dans la programmation atypique des cellules neuro-immunes, à savoir la microglie.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Front Immunol. 2018 Sep 3;9:1993. doi: 10.3389/fimmu.2018.01993. eCollection 2018.

Emerging Developments in Microbiome and Microglia Research: Implications for Neurodevelopmental Disorders

Lebovitz Y¹, Ringel-Scaia VM¹, Allen IC^1,2,3, Theus MH^1,2,3,4.

Author information

1

Graduate Program in Translational Biology, Medicine, and Health, Virginia Tech, Blacksburg, VA, United States.

2

Department of Biomedical Sciences and Pathobiology, Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, Blacksburg, VA, United States.

3

Department of Basic Science Education, Virginia Tech Carilion School of Medicine, Roanoke, VA, United States.

4

Center for Regenerative Medicine, Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, Blacksburg, VA, United States.

Abstract

From immunology to neuroscience, interactions between the microbiome and host are increasingly appreciated as potent drivers of health and disease. Epidemiological studies previously identified compelling correlations between perinatal microbiome insults and neurobehavioral outcomes, the mechanistic details of which are just beginning to take shape thanks to germ-free and antibiotics-based animal models. This review summarizes parallel developments from clinical and preclinical research that suggest neuroactive roles for gut bacteria and their metabolites. We also examine the nascent field of microbiome-microglia crosstalk research, which includes pharmacological and genetic strategies to inform functional capabilities of microglia in response to microbial programming. Finally, we address an emerging hypothesis behind neurodevelopmental disorders, which implicates microbiome dysbiosis in the atypical programming of neuroimmune cells, namely microglia.

PMID:30233586

PMCID:PMC6129765

DOI:10.3389/fimmu.2018.01993

Les gènes NOTCH2NL spécifiques de l'homme affectent la signalisation Notch et la neurogenèse corticale

Aperçu: G.M.

Les changements génétiques provoquant l'expansion de la taille du cerveau dans l'évolution humaine sont restés insaisissables. La signalisation Notch est essentielle pour la prolifération des cellules souches de la glie radiale et est un déterminant du nombre de neurones dans le cortex mammalien. L'équipe a trouvé que trois paralogues de NOTCH2NL spécifiques à l'homme sont fortement exprimés dans la glie radiale. L'analyse fonctionnelle révèle que différents allèles de NOTCH2NL ont des puissances variables pour améliorer la signalisation de Notch en interagissant directement avec les récepteurs NOTCH. En accord avec un rôle dans la signalisation Notch, l'expression ectopique (N. de trad. : Qui n'est pas à sa place habituelle.) NOTCH2NL retarde la différenciation des progéniteurs neuronaux, tandis que la délétion accélère la différenciation en neurones corticaux. En outre, les gènes NOTCH2NL fournissent les points de rupture dans le syndrome de délétion / duplication distale 1q21.1, où les duplications sont associées à la macrocéphalie et à l'autisme et aux délétions avec microcéphalie et schizophrénie.  

Ainsi, l'émergence de gènes NOTCH2NL spécifiques de l'homme peut avoir contribué à l'évolution rapide du néocortex humain plus large, accompagnée d'une perte de stabilité génomique au locus 1q21.1 et de troubles neurodéveloppementaux récurrents résultants.

Cell. 2018 May 31;173(6):1356-1369.e22. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.051. Epub 2018 May 31.

Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis

Fiddes IT¹, Lodewijk GA², Mooring M¹, Bosworth CM¹, Ewing AD¹, Mantalas GL³, Novak AM¹, van den Bout A², Bishara A⁴, Rosenkrantz JL⁵, Lorig-Roach R¹, Field AR³, Haeussler M¹, Russo L², Bhaduri A⁶, Nowakowski TJ⁶, Pollen AA⁶, Dougherty ML⁷, Nuttle X⁸, Addor MC⁹, Zwolinski S¹⁰, Katzman S¹, Kriegstein A⁶, Eichler EE¹¹, Salama SR⁵, Jacobs FMJ¹², Haussler D¹³.

Author information

Abstract

Genetic changes causing brain size expansion in human evolution have remained elusive. Notch signaling is essential for radial glia stem cell proliferation and is a determinant of neuronal number in the mammalian cortex. We find that three paralogs of human-specific NOTCH2NL are highly expressed in radial glia. Functional analysis reveals that different alleles of NOTCH2NL have varying potencies to enhance Notch signaling by interacting directly with NOTCH receptors. Consistent with a role in Notch signaling, NOTCH2NL ectopic expression delays differentiation of neuronal progenitors, while deletion accelerates differentiation into cortical neurons. Furthermore, NOTCH2NL genes provide the breakpoints in 1q21.1 distal deletion/duplication syndrome, where duplications are associated with macrocephaly and autism and deletions with microcephaly and schizophrenia. Thus, the emergence of human-specific NOTCH2NL genes may have contributed to the rapid evolution of the larger human neocortex, accompanied by loss of genomic stability at the 1q21.1 locus and resulting recurrent neurodevelopmental disorders.s

PMID:29856954

DOI:10.1016/j.cell.2018.03.051

Les différences de volume de l'amygdale dans le trouble du spectre de l'autisme sont liées à l'anxiété

Aperçu: G.M.

Des études récentes suggèrent que les résultats de longue date sur la morphologie anormale de l'amygdale dans le TSA peut être liée aux symptômes de l'anxiété. Pour tester cette hypothèse, cinquante-trois enfants avec un diagnostic de TSA (âge moyen = 11,9) ont subi une IRM structurale et ont été divisés en sous-groupes pour comparer ceux avec au moins un diagnostic de trouble anxieux (n = 29) à ceux qui n'ont pas (n = 24) et à un groupe témoin avec un développement typique (TDC; n = 37). 

Le groupe TSA et le groupe avec trouble anxieux ont montré une diminution du volume de l'amygdale droite (contrôlée pour le volume total du cerveau) par rapport au groupe TSA sans anxiété (p = .04) et au groupe TDC (p = 0,08).  

Les résultats suggèrent que les jeunes avec un diagnostic de TSA et d'anxiété coexistante ont une trajectoire de développement neurologique distincte.

J Autism Dev Disord. 2017 Jul 8. doi: 10.1007/s10803-017-3206-1.

Amygdala Volume Differences in Autism Spectrum Disorder Are Related to Anxiety

Herrington JD^1,2, Maddox BB³, Kerns CM^4,5, Rump K⁶, Worley JA⁷, Bush JC⁸, McVey AJ⁹, Schultz RT^3,6,10, Miller JS^3,6.

Author information

1

Center for Autism Research, The Children's Hospital of Philadelphia, 3535 Market Street, Suite 860, Philadelphia, PA, 19104, USA. herringtonj@email.chop.edu.

2

Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 3535 Market Street, Philadelphia, PA, 19104, USA. herringtonj@email.chop.edu.

3

Center for Autism Research, The Children's Hospital of Philadelphia, 3535 Market Street, Suite 860, Philadelphia, PA, 19104, USA.

4

AJ Drexel Autism Institute & Community Health & Prevention, School of Public Health, Drexel University, 3020 Market Street, Suite 560, Philadelphia, PA, 19104, USA.

5

Center for Health Innovation, Adelphi University, Garden City, NY, 11530, USA.

6

Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 3535 Market Street, Philadelphia, PA, 19104, USA.

7

SPIN Inc, 10521 Drummond Street, Philadelphia, PA, 19154, USA.

8

Department of Psychological and Brain Sciences, Indiana University, 1101 E. 10th Street, Bloomington, IN, 47405, USA.

9

Department of Psychology, Marquette University, PO Box 1881, Milwaukee, WI, 53233, USA.

10

Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 3535 Market Street, Suite 860, Philadelphia, PA, 19104, USA.

Abstract

Recent studies suggest that longstanding findings of abnormal amygdala morphology in ASD may be related to symptoms of anxiety. To test this hypothesis, fifty-three children with ASD (mean age = 11.9) underwent structural MRI and were divided into subgroups to compare those with at least one anxiety disorder diagnosis (n = 29) to those without (n = 24) and to a typically developing control group (TDC; n = 37). Groups were matched on age and intellectual level. The ASD and anxiety group showed decreased right amygdala volume (controlled for total brain volume) relative to ASD without anxiety (p = .04) and TDCs (p = .068). Results suggest that youth with ASD and co-occurring anxiety have a distinct neurodevelopmental trajectory.

PMID:28689329

DOI:10.1007/s10803-017-3206-1

Risques neuro-comportementaux des ISRS pendant la grossesse: comparaison des données humaines et animales

Aperçu: G.M.

Au cours des vingt dernières années, malgré une vaste littérature sur l'utilisation des ISRS pendant la grossesse, il existe encore une confusion sur les risques éventuels à long terme de ces médicaments chez les descendants. Les effets négatifs possibles se rapportent à l'incidence sur le développement neurologique et à l'association avec le trouble du spectre de l'autisme (TSA). La plupart des études de suivi du développement neurologique n'ont pas trouvé d'atteinte cognitive significative, sauf pour le retard moteur global et uen légère diminution des capacités linguistiques, apparemment transitoires. La littérature sur l'association possible d'ISRS avec le TSA est contradictoire, et si une association existe, c'est apparemment tout au long de la grossesse.  Il existe un risque plus élevé de problèmes psychiatriques qui pourraient être liés à la maladie psychiatrique maternelle pour laquelle les ISRS ont été prescrits. La plupart des études sur les animaux n'ont pas démontré de tératogénicité et les problèmes de développement neurologique observés sont des modèles avec la dépression induite pendant la grossesse.

Les ISRS pourraient également induire des changements épigénétiques. Cependant, il existe peu de preuves des effets néfastes importants des ISRS pendant la grossesse. Lors de l'évaluation du rapport risque / bénéfice du traitement ISRS pendant la grossesse, le risque associé à l'arrêt du traitement, par exemple Une fréquence plus élevée de rechute et de dépression postpartum dépasse les risques potentiels de traitement. En outre, la dépression maternelle peut affecter négativement le développement de l'enfant, soulignant l'importance de la prévention par un traitement approprié pendant la grossesse avec la dose moindre minimale efficace. 

Reprod Toxicol. 2017 May 8. pii: S0890-6238(17)30135-1. doi: 10.1016/j.reprotox.2017.05.003. [Epub ahead of print]

Neurobehavioral risks of SSRIs in pregnancy: comparing human and animal data

Ornoy A¹.

Author information

1

Laboratory of Teratology, Department of Medical Neurobiology, Hebrew University Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel. Electronic address: asher.ornoy@mail.huji.ac.il.

Abstract

During the last twenty years, in spite of extensive literature regarding the use of SSRIs in pregnancy, confusion still exists as to possible long-term risks of these drugs on the offspring. Possible negative effects relate to neurodevelopmental outcome and association with Autism Spectrum Disorder (ASD). Most neurodevelopmental follow up studies did not find significant cognitive impairment except from some apparently transient, gross motor delay and slight impairment of language abilities. The literature on the possible association of SSRIs with ASD is inconsistent, and if an association exists it is apparently throughout pregnancy. There is a higher risk for psychiatric problems which might be related to the maternal psychiatric disease for which SSRIs were prescribed. Most animal studies did not demonstrate teratogenicity, and the observed neurodevelopmental problems are of models with depression induced during pregnancy. Depression seems to be associated with up regulation of hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis and prenatal SSRIs also seem to affect the HPA axis in animals and man, but the possible long- term outcome has yet to be established. SSRIs might apparently also induce epigenetic changes. There is, however, little proof for significant damaging effects of SSRIs in pregnancy. When evaluating the risk/benefit ratio of SSRI treatment in pregnancy, the risk associated with treatment discontinuation e.g. higher frequency of relapse and postpartum depression appears to outweigh the potential risks of treatment. Moreover, maternal depression may negatively affect the child's development, emphasizing the importance of prevention by appropriate treatment during pregnancy with the least minimal effective dose.

Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28495514

DOI: 10.1016/j.reprotox.2017.05.003

La plasticité cérébrale: fenêtre d'opportunité dans le développement cérébral

Traduction expresse: G.M.

Eur J Paediatr Neurol. 2016 Aug 9. pii: S1090-3798(16)30096-4. doi: 10.1016/j.ejpn.2016.07.007.

Cerebral plasticity: Windows of opportunity in the developing brain

Ismail FY¹, Fatemi A², Johnston MV².

Author information

• ¹Department of neurology and developmental medicine, The Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins Medical Institutions, MD, USA; Department of pediatrics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, Al- Ain, UAE. Electronic address: fismail4@jhmi.edu
• ²Departments of Neurology and Pediatrics, The Kennedy Krieger Institute, and Johns Hopkins University School of Medicine, MD, USA.

Abstract

BACKGROUND:

Neuroplasticity refers to the inherently dynamic biological capacity of the central nervous system (CNS) to undergo maturation, change structurally and functionally in response to experience and to adapt following injury. This malleability is achieved by modulating subsets of genetic, molecular and cellular mechanisms that influence the dynamics of synaptic connections and neural circuitry formation culminating in gain or loss of behavior or function. Neuroplasticity in the healthy developing brain exhibits a heterochronus cortex-specific developmental profile and is heightened during "critical and sensitive periods" of pre and postnatal brain development that enable the construction and consolidation of experience-dependent structural and functional brain connections.
La neuroplasticité se réfère à la capacité biologique dynamique intrinsèque du système nerveux central (SNC) de subir la maturation, de se modifier structurellement et fonctionnellement en réponse à l'expérience et à s'adapter suite à un dommage. Cette malléabilité est obtenue en modulant les sous-ensembles de mécanismes génétiques, moléculaires et cellulaires qui influencent la dynamique des connexions synaptiques et la formation des circuits neuronaux aboutissant à un gain ou une perte de comportement ou de la fonction. La neuroplasticité dans le cerveau en développement sain présente un profil de développement spécifique au cortex hétérochronique (Note de traduction: l'hétérochronie est la modification de la durée et de la vitesse du développement de l’organisme au cours de l’évolution)  et est accentuée pendant les «périodes critiques et sensibles» du développement pré et postnatal du cerveau qui permettent la construction et la consolidation de connexions structurelles et fonctionnelles du cerveau dépendant de l'expérience.

PURPOSE:

In this review, our primary goal is to highlight the essential role of neuroplasticity in brain development, and to draw attention to the complex relationship between different levels of the developing nervous system that are subjected to plasticity in health and disease. Another goal of this review is to explore the relationship between plasticity responses of the developing brain and how they are influenced by critical and sensitive periods of brain development. Finally, we aim to motivate researchers in the pediatric neuromodulation field to build on the current knowledge of normal and abnormal neuroplasticity, especially synaptic plasticity, and their dependence on "critical or sensitive periods" of neural development to inform the design, timing and sequencing of neuromodulatory interventions in order to enhance and optimize their translational applications in childhood disorders of the brain.
Dans cette revue, notre objectif principal est de mettre en évidence le rôle essentiel de la neuroplasticité dans le développement du cerveau, et d'attirer l'attention sur la relation complexe entre les différents niveaux du système nerveux en développement qui sont soumis à la plasticité dans le domaine de la santé et de la maladie. Un autre objectif de cette étude est d'explorer la relation entre les réponses de plasticité du cerveau en développement et comment elles sont influencées par des périodes critiques et sensibles du développement du cerveau. Enfin, nous cherchons à motiver les chercheurs dans le domaine de la neuromodulation pédiatrique pour construire sur les connaissances actuelles de la neuroplasticité normale et anormale, la plasticité spécifiquement synaptique, et sa dépendance à l'égard des «périodes critiques ou sensibles» du développement neuronal pour éclairer la conception, le timing et le séquençage des interventions neuromodulatrices  afin d'améliorer et d'optimiser leurs applications translationnelles dans les troubles de l'enfance du cerveau.

METHODS:

literature review.

RESULTS:

We discuss in details five patterns of neuroplasticity expressed by the developing brain: 1) developmental plasticity which is further classified into normal and impaired developmental plasticity as seen in syndromic autism spectrum disorders, 2) adaptive (experience-dependent) plasticity following intense motor skill training, 3) reactive plasticity to pre and post natal CNS injury or sensory deprivation, 4) excessive plasticity (loss of homeostatic regulation) as seen in dystonia and refractory epilepsy, 6) and finally, plasticity as the brain's "Achilles tendon" which induces brain vulnerability under certain conditions such as hypoxic ischemic encephalopathy and epileptic encephalopathy syndromes. We then explore the unique feature of "time-sensitive heightened plasticity responses" in the developing brain in the in the context of neuromodulation.
Nous discutons en détail cinq modèles de neuroplasticité exprimés par le cerveau en développement: 

1. la plasticité développementale qui est nouvellement classée dans la plasticité développementale normale et altérée comme on le voit dans les troubles syndromiques du spectre de l'autisme, 
2. la plasticité adaptative (dépendant de l'expérience) qui suit l'entrainement intensif des habilités motrices, 
3. la plasticité réactive aux dommages pré et post-nataux du SNC ou la privation sensorielle, 
4. la plasticité excessive (perte de régulation homéostatique) comme on le voit dans la dystonie et l'épilepsie réfractaire, 
5. et enfin, la plasticité comme «tendon d'Achille» du cerveau qui induit la vulnérabilité du cerveau  dans certaines conditions telles que l'encéphalopathie hypoxique-ischémique et les syndromes d'encéphalopathie épileptiques .  

Nous explorons alors la caractéristique unique de "réponses de plasticité accrue sensible au facteur temps» dans le cerveau en développement dans le contexte de la neuromodulation.

CONCLUSION:

The different patterns of neuroplasticity and the unique feature of heightened plasticity during critical and sensitive periods are important concepts for researchers and clinicians in the field of pediatric neurology and neurodevelopmental disabilities. These concepts need to be examined systematically in the context of pediatric neuromodulation. We propose that critical and sensitive periods of brain development in health and disease can create "windows of opportunity" for neuromodulatory interventions that are not commonly seen in adult brain and probably augment plasticity responses and improve clinical outcomes.
Les différents modèles de neuroplasticité et la caractéristique unique de la plasticité accrue pendant les périodes critiques et sensibles sont des concepts importants pour les chercheurs et les cliniciens dans le domaine des troubles neurodéveloppementaux et de la neurologie pédiatrique . Ces concepts doivent être examinés systématiquement dans le contexte de la neuromodulation pédiatrique. Nous proposons que les périodes critiques et sensibles du développement du cerveau dans la santé et la maladie peuvent créer des «fenêtres d'opportunité» pour les interventions de neuromodulateurs qui ne sont pas fréquemment observées dans le cerveau adulte et probablement augmentent les réponses de plasticité et améliorent les résultats cliniques.

Copyright © 2016 European Paediatric Neurology Society. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID: 27567276

DOI: 10.1016/j.ejpn.2016.07.007