Déséquilibre entre l'excitation et l'inhibition dans la phénylcétonurie, une maladie métabolique génétique associée à l'autisme

Aperçu: G.M.

La phénylcétonurie (PKU) est la maladie métabolique génétique la plus fréquente avec une association bien documentée avec des troubles du spectre de l'autisme. Elle se caractérise par la déficience de l'activité de la phénylalanine hydroxylase, provoquant une hyperphénylalaninémie plasmatique et des déficiences neurologiques et cognitives variables.  Parmi les mécanismes pathophysiologiques potentiels impliqués dans les troubles du spectre de l'autisme , on trouve le déséquilibre d'excitation / inhibition (E / I) qui pourrait résulter d'altérations du développement de la synapse excitatrice / inhibitrice, de la transmission synaptique et de la plasticité, des voies de signalisation en aval et de l'excitabilité neuronale intrinsèque. L'équipe a étudié les altérations fonctionnelles et moléculaires dans le cortex préfrontal (pFC) des souris BTBR-Pahenu2 (ENU2), le modèle animal de PKU.

Les données montrent une fréquence plus élevée de transmissions inhibitrices et une fréquence significativement réduite de transmissions excitatrices chez les souris affectées par la PKU par rapport au type sauvage. Dans le pFC des souris ENU2, des niveaux plus élevés des protéines d'adhésion cellulaire post-synaptique neuroligine1 et 2 sont signalés.

Les données indiquent donc un déséquilibre dans la neurotransmission E / I favorisant l'inhibition dans le pFC des souris ENU2, avec des altérations des composants moléculaires impliqués dans l'organisation de la synapse corticale et fournit donc des preuves supplémentaires du déséquilibre E / I dans les modèles animaux de pathologie associés aux troubles du spectre de l'autisme.

Int J Mol Sci. 2017 Apr 29;18(5). pii: E941. doi: 10.3390/ijms18050941.

Unbalance between Excitation and Inhibition in Phenylketonuria, a Genetic Metabolic Disease Associated with Autism

De Jaco A¹, Mango D², De Angelis F³, Favaloro FL⁴, Andolina D^5,6, Nisticò R⁷, Fiori E^8,9,10, Colamartino M^11,12, Pascucci T^13,14.

Author information

1

Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. antonella.dejaco@uniroma1.it.

2

EBRI-European Brain Research Institute, 00143 Rome, Italy. dalilamango@gmail.com.

3

Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. federica.deangelis@uniroma1.it.

4

Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. floresl@libero.it.

5

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. diego.andolina@uniroma1.it.

6

Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. diego.andolina@uniroma1.it.

7

Department of Biology, University of Tor Vergata, 00133 Rome, Italy. robert.nistico@uniroma1.it.

8

EBRI-European Brain Research Institute, 00143 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.

9

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.

10

Cell Biology and Neurobiology Institute, National Research Council, 00143 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.

11

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. marco.colamartino@uniroma1.it.

12

Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. marco.colamartino@uniroma1.it.

13

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. tiziana.pascucci@uniroma1.it.

14

Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. tiziana.pascucci@uniroma1.it.

Abstract

Phenylketonuria (PKU) is the most common genetic metabolic disease with a well-documented association with autism spectrum disorders. It is characterized by the deficiency of the phenylalanine hydroxylase activity, causing plasmatic hyperphenylalaninemia and variable neurological and cognitive impairments. Among the potential pathophysiological mechanisms implicated in autism spectrum disorders is the excitation/inhibition (E/I) imbalance which might result from alterations in excitatory/inhibitory synapse development, synaptic transmission and plasticity, downstream signalling pathways, and intrinsic neuronal excitability. Here, we investigated functional and molecular alterations in the prefrontal cortex (pFC) of BTBR-Pah^enu2 (ENU2) mice, the animal model of PKU. Our data show higher frequency of inhibitory transmissions and significant reduced frequency of excitatory transmissions in the PKU-affected mice in comparison to wild type. Moreover, in the pFC of ENU2 mice, we reported higher levels of the post-synaptic cell-adhesion proteins neuroligin1 and 2. Altogether, our data point toward an imbalance in the E/I neurotransmission favouring inhibition in the pFC of ENU2 mice, along with alterations of the molecular components involved in the organization of cortical synapse. In addition to being the first evidence of E/I imbalance within cortical areas of a mouse model of PKU, our study provides further evidence of E/I imbalance in animal models of pathology associated with autism spectrum disorders.

PMID: 28468253

DOI: 10.3390/ijms18050941