Une variante intronique de CHD7 identifiée chez les patients autistes interfère avec la différenciation et le développement neuronaux

Aperçu: G.M.

La composition génétique joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du "trouble du spectre de l'autisme" (TSA). En particulier, des variantes introniques héréditaires et de novo sont souvent observées chez les patients avec un diagnostic de TSA. Cependant, la signification biologique des variants introniques est difficile à aborder. Ici, parmi une cohorte chinoise de TSA, nous avons identifié un variant intronique héréditaire récurrent dans le gène CHD7, qui est spécifiquement enrichi dans les populations d'Asie de l'Est. CHD7 a été impliqué dans de nombreux troubles du développement, y compris le syndrome CHARGE et le TSA.
Pour déterminer si le variant intronique CHD7 associé au TSA affecte le développement neural, nous avons établi des cellules souches embryonnaires humaines portant ce variant à l'aide des méthodes CRISPR / Cas9 et avons constaté que le niveau d'ARNm de CHD7 diminuait considérablement par rapport au témoin. Lors de la différenciation vers la lignée neuronale du cerveau antérieur, nous avons constaté que les cellules neurales portant le variant intronique CHD7 présentaient un retard de développement et des défauts de maturité. Surtout, nous avons constaté que TBR1, un gène également impliqué dans les TSA, était significativement augmenté dans les neurones porteurs du variant intronique CHD7, ce qui suggère la pertinence intrinsèque des gènes des TSA.
En outre, les défauts morphologiques trouvés dans les neurones porteurs de mutations introniques CHD7 ont été sauvés en renversant TBR1, indiquant que TBR1 peut être responsable des défauts dans les troubles liés à CHD7.
Enfin, le variant intronique CHD7 a généré trois formes anormales de transcrits par épissage alternatif, qui ont tous présenté une perte de fonction dans les tests fonctionnels. 

Notre étude fournit des preuves cruciales soutenant la notion que la variante intronique de CHD7 est potentiellement un site de susceptibilité à l'autisme, apportant un nouvel éclairage sur l'identification des fonctions des variantes introniques dans les études génétiques de l'autisme. 

. 2021 May 4. doi: 10.1007/s12264-021-00685-w. 

An Intronic Variant of CHD7 Identified in Autism Patients Interferes with Neuronal Differentiation and Development

Ran Zhang ^{#  1   2   3} , Hui He ^{#  1   2   3} , Bo Yuan ^{#  1   2   3} , Ziyan Wu  ^{1   2   3} , Xiuzhen Wang  ^{1   2   3} , Yasong Du  ⁴ , Yuejun Chen  ^{5   6   7} , Zilong Qiu  ^{8   9   10}

Affiliations

• PMID: 33948885
• DOI: 10.1007/s12264-021-00685-w

Abstract

Genetic composition plays critical roles in the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Especially, inherited and de novo intronic variants are often seen in patients with ASD. However, the biological significance of intronic variants is difficult to address. Here, among a Chinese ASD cohort, we identified a recurrent inherited intronic variant in the CHD7 gene, which is specifically enriched in East Asian populations. CHD7 has been implicated in numerous developmental disorders including CHARGE syndrome and ASD. To investigate whether the ASD-associated CHD7 intronic variant affects neural development, we established human embryonic stem cells carrying this variant using CRISPR/Cas9 methods and found that the level of CHD7 mRNA significantly decreased compared to control. Upon differentiation towards the forebrain neuronal lineage, we found that neural cells carrying the CHD7 intronic variant exhibited developmental delay and maturity defects. Importantly, we found that TBR1, a gene also implicated in ASD, was significantly increased in neurons carrying the CHD7 intronic variant, suggesting the intrinsic relevance among ASD genes. Furthermore, the morphological defects found in neurons carrying CHD7 intronic mutations were rescued by knocking down TBR1, indicating that TBR1 may be responsible for the defects in CHD7-related disorders. Finally, the CHD7 intronic variant generated three abnormal forms of transcripts through alternative splicing, which all exhibited loss-of-function in functional assays. Our study provides crucial evidence supporting the notion that the intronic variant of CHD7 is potentially an autism susceptibility site, shedding new light on identifying the functions of intronic variants in genetic studies of autism.

Keywords: Autism; CHD7; Inherited variant; Intronic variant; TBR1.

References

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Le phénotype du "trouble de spectre de l'autisme" lié à TBR1 et à son "spectre" clinique

Aperçu: G.M.

Une gamme variée d'aberrations génétiques peut conduire au "Trouble du Spectre de l'Autisme" (TSA) et beaucoup d'entre elles ont été identifiées par le séquençage de nouvelle génération (NGS) dans le cadre d'études de consortium à grande échelle. Le TSA est un trouble phénotypiquement variable et des descriptions cliniques détaillées sont essentielles pour apprécier les relations génotype-phénotype.  

Dans ce rapport, les chercheurs fournissent une description clinique complète d'un enfant avec un diagnostic de TSA (dTSA) lequel un variant TBR1 a été identifié. Ils examinent ce cas dans le contexte de la littérature TBR1 actuelle et mettent en évidence le spectre variable du trouble associé à ce gène. Les informations phénotypiques décrites dans la littérature sont incomplètes, illustrant les limites des études de séquençage massivement parallèles en ce qui concerne l'annotation clinique. L'équipe suggère que les futures rapports de variantes TSA devraient inclure des descriptions phénotypiques normalisées. Cela permettrait de développer une compréhension plus approfondie de la relation génotype-phénotype, permettant ainsi de mieux conseiller et soutenir les personnes.

Eur J Med Genet. 2017 Dec 26. pii: S1769-7212(17)30427-5. doi: 10.1016/j.ejmg.2017.12.009.

The TBR1-related autistic-spectrum-disorder phenotype and its clinical spectrum

McDermott JH¹, Study DDD², Clayton-Smith J³, Briggs TA⁴.

Author information

1

Manchester Centre for Genomic Medicine, St Mary's Hospital, Manchester University Hospitals, NHS Foundation Trust Manchester Academic Health Sciences Centre, United Kingdom; Division of Evolution and Genomic Sciences, School of Biological Sciences, University of Manchester, Manchester, United Kingdom. Electronic address: john.mcdermott2@cmft.nhs.uk.

2

Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridgeshire, United Kingdom.

3

Manchester Centre for Genomic Medicine, St Mary's Hospital, Manchester University Hospitals, NHS Foundation Trust Manchester Academic Health Sciences Centre, United Kingdom; Division of Evolution and Genomic Sciences, School of Biological Sciences, University of Manchester, Manchester, United Kingdom.

4

Manchester Centre for Genomic Medicine, St Mary's Hospital, Manchester University Hospitals, NHS Foundation Trust Manchester Academic Health Sciences Centre, United Kingdom; Division of Evolution and Genomic Sciences, School of Biological Sciences, University of Manchester, Manchester, United Kingdom. Electronic address: tracy.briggs@manchester.ac.uk.

Abstract

A diverse range of genetic aberrations can lead to Autistic Spectrum Disorder (ASD) and many of these have been identified via Next Generation Sequencing (NGS) as part of large scale consortium studies. ASD is a phenotypically variable disorder and detailed clinical descriptions are essential to appreciate genotype-phenotype relationships. In this report, we provide a comprehensive clinical description of a child with ASD in whom a TBR1 variant was identified. We review this case in the context of the current TBR1 literature and highlight the variable spectrum of disease associated with this gene. The phenotypic information outlined within the literature is incomplete, exemplifying the limitations of massively-parallel sequencing studies with regards to clinical annotation. We suggest that future reporting of ASD variants should include standardised phenotypic descriptions. This would develop a more thorough understanding of genotype-phenotype relationship, so allowing us to better counsel and support our patients.

PMID:29288087

DOI:10.1016/j.ejmg.2017.12.009

De novo TBR1 mutations in sporadic autism disrupt protein functions

Traduction: G.M.

Nat Commun. 2014 Sep 18;5:4954. doi: 10.1038/ncomms5954.

Des mutations de novo TBR1 dans l'autisme sporadique perturbent les fonctions des protéines

Deriziotis P¹, O'Roak BJ², Graham SA¹, Estruch SB¹, Dimitropoulou D¹, Bernier RA³, Gerdts J³, Shendure J⁴, Eichler EE⁵, Fisher SE⁶.

Author information

• ¹Language and Genetics Department, Max Planck Institute for Psycholinguistics, Nijmegen 6525XD, The Netherlands.
• ²1] Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA [2] Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health &Science University, Portland, Oregon 97239, USA.
• ³Department of Psychiatry and Behavioural Sciences, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁴Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁵1] Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA [2] Howard Hughes Medical Institute, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁶1] Language and Genetics Department, Max Planck Institute for Psycholinguistics, Nijmegen 6525XD, The Netherlands [2] Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen 6525EN, The Netherlands.

Abstract

Next-generation sequencing recently revealed that recurrent disruptive mutations in a few genes may account for 1% of sporadic autism cases. Coupling these novel genetic data to empirical assays of protein function can illuminate crucial molecular networks. 
Le séquençage de nouvelle génération a récemment révélé que les mutations perturbatrices récurrentes dans quelques gènes peuvent représenter 1% des cas d'autisme sporadiques. Le couplage de ces données génétiques originales aux tests empiriques de la fonction de la protéine peut éclairer les réseaux moléculaires essentiels.
 
Here we demonstrate the power of the approach, performing the first functional analyses of TBR1 variants identified in sporadic autism. De novo truncating and missense mutations disrupt multiple aspects of TBR1 function, including subcellular localization, interactions with co-regulators and transcriptional repression. Missense mutations inherited from unaffected parents did not disturb function in our assays. We show that TBR1 homodimerizes, that it interacts with FOXP2, a transcription factor implicated in speech/language disorders, and that this interaction is disrupted by pathogenic mutations affecting either protein. 

These findings support the hypothesis that de novo mutations in sporadic autism have severe functional consequences. Moreover, they uncover neurogenetic mechanisms that bridge different neurodevelopmental disorders involving language deficits.
Ces résultats soutiennent l'hypothèse que les mutations de novo dans l'autisme sporadique ont des conséquences fonctionnelles graves. En outre, ils mettent en évidence les mécanismes neurogénétiques qui font le lien entre les différents troubles neurodéveloppementaux impliquant des troubles du langage. 

PMID: 25232744