Les interneurones inhibiteurs médient les comportements associés à l'autisme via 4E-BP2

Aperçu: G.M.

Le contrôle translationnel joue un rôle clé dans la régulation de l'activité et du comportement neuronaux. La suppression du répresseur traductionnel 4E-BP2 chez la souris modifie les fonctions synaptiques excitatrices et inhibitrices, engendrant des comportements similaires à ceux de l'autisme. La contribution du contrôle de la translation dépendant de 4E-BP2 dans les neurones excitateurs et inhibiteurs et les cellules astrocytaires à ces comportements reste inconnue. 

Pour étudier cela, nous avons généré des souris knock-out conditionnelles 4E-BP2 spécifiques à un type de cellule et les avons testées pour les caractéristiques saillantes de l'autisme, y compris les comportements stéréotypés répétitifs (auto-toilettage et enfouissement du marbre), la sociabilité (interaction sociale et interaction sociale directe à 3 chambres tests) et la communication (vocalisations ultrasoniques chez les chiots). 

Nous avons constaté que la suppression de 4E-BP2 dans les neurones inhibiteurs GABAergiques, définis par Gad2, entraînait des altérations de l'interaction sociale et de la communication vocale. En revanche, la suppression de 4E-BP2 dans les neurones excitateurs glutamatergiques du cerveau antérieur, définis par Camk2a, ou dans les astrocytes, définis par Gfap, n'a pas provoqué d'anomalies comportementales de type autistique. 

Pris ensemble, nous fournissons la preuve du rôle spécifique de 4E-BP2 dans les cellules inhibitrices dans la génération de comportements liés à l'autisme.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Aug 19. pii: 201908126. doi: 10.1073/pnas.1908126116.

Inhibitory interneurons mediate autism-associated behaviors via 4E-BP2

Wiebe S^1,2, Nagpal A^1,2,3, Truong VT^1,2, Park J^1,2, Skalecka A^1,2, He AJ^1,2, Gamache K⁴, Khoutorsky A^5,6, Gantois I^1,2, Sonenberg N^7,2.

Author information

1

Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada.

2

Goodman Cancer Research Centre, McGill University, Montreal, QC H3A 1A3, Canada.

3

Integrated Program in Neuroscience, Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.

4

Department of Psychology, McGill University, Montreal, QC H3A 1B1, Canada.

5

Department of Anesthesia, McGill University, Montreal, QC H4A 3J1, Canada.

6

Alan Edwards Centre for Research on Pain, McGill University, Montreal, QC H3A 0G1, Canada.

7

Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada; nahum.sonenberg@mcgill.ca.

Abstract

Translational control plays a key role in regulation of neuronal activity and behavior. Deletion of the translational repressor 4E-BP2 in mice alters excitatory and inhibitory synaptic functions, engendering autistic-like behaviors. The contribution of 4E-BP2-dependent translational control in excitatory and inhibitory neurons and astrocytic cells to these behaviors remains unknown. To investigate this, we generated cell-type-specific conditional 4E-BP2 knockout mice and tested them for the salient features of autism, including repetitive stereotyped behaviors (self-grooming and marble burying), sociability (3-chamber social and direct social interaction tests), and communication (ultrasonic vocalizations in pups). We found that deletion of 4E-BP2 in GABAergic inhibitory neurons, defined by Gad2, resulted in impairments in social interaction and vocal communication. In contrast, deletion of 4E-BP2 in forebrain glutamatergic excitatory neurons, defined by Camk2a, or in astrocytes, defined by Gfap, failed to cause autistic-like behavioral abnormalities. Taken together, we provide evidence for an inhibitory-cell-specific role of 4E-BP2 in engendering autism-related behaviors.

PMID:31427534

DOI:10.1073/pnas.1908126116

La suppression de la Sémaphorine 3F dans les interneurones est associée à une diminution des neurones GABAergiques, un comportement de type autistique et une augmentation des cascades de stress oxydatifydatif Cascades

Aperçu: G.M.

L'autisme et l'épilepsie sont des maladies à héritage génétique complexe. L'association pangénomique et d'autres études génétiques ont impliqué au moins 500 gènes associés à la survenue de "troubles du spectre de l'autisme "(TSA), y compris les gènes de la sémaphorine humaine 3F (Sema 3F) et de la neuropiline 2 (NRP2). Cependant, la base génétique de l'apparition concomitante d'autisme et d'épilepsie est inconnue. Le développement aberrant des circuits GABAergiques est un facteur de risque possible dans l'autisme et l'épilepsie. Des approches biologiques moléculaires ont été utilisées pour tester l'hypothèse selon laquelle une variation génétique spécifique à une cellule chez des homologues de souris affecte la formation et le fonctionnement d'un circuit GABAergique. L'analyse empirique avec des souris homozygotes nuls pour l'un de ces gènes, Sema 3F, dans les neurones GABAergiques a corroboré ces prévisions. Notamment, la suppression de Sema 3F dans les interneurones mais pas dans les neurones excitateurs au début du développement a diminué le nombre d'interneurones / neurites et d'ARNm pour les marqueurs GABAergiques spécifiques aux cellules et une augmentation du comportement épileptogénique et autistique. 

Des études sur l'inactivation spécifique de cellules de la signalisation de Sema 3F par des interneurones suggèrent qu'une signalisation déficiente en Sema 3F pourrait entraîner une neuroinflammation et un stress oxydatif. Des études ultérieures de modèles KO de souris de gènes TSA tels que Sema 3F ou NRP2 pourraient renseigner sur les phénotypes cliniques contribuant à la pathogenèse chez les patients autistes et épileptiques.

Mol Neurobiol. 2019 Jan 11. doi: 10.1007/s12035-018-1450-9.

Deletion of Semaphorin 3F in Interneurons Is Associated with Decreased GABAergic Neurons, Autism-like Behavior, and Increased Oxidative Stress Cascades

Li Z^1,2, Jagadapillai R³, Gozal E³, Barnes G^4,5,6.

Author information

1

Department of Neurology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

2

Department of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

3

Department of Pediatrics, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA.

4

Department of Pediatrics, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

5

Department of Neurology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

6

Pediatric Research Institute, University of Louisville Autism Center, 1405 East Burnett Ave, Louisville, KY, 40217, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

Abstract

Autism and epilepsy are diseases which have complex genetic inheritance. Genome-wide association and other genetic studies have implicated at least 500+ genes associated with the occurrence of autism spectrum disorders (ASD) including the human semaphorin 3F (Sema 3F) and neuropilin 2 (NRP2) genes. However, the genetic basis of the comorbid occurrence of autism and epilepsy is unknown. The aberrant development of GABAergic circuitry is a possible risk factor in autism and epilepsy. Molecular biological approaches were used to test the hypothesis that cell-specific genetic variation in mouse homologs affects the formation and function of GABAergic circuitry. The empirical analysis with mice homozygous null for one of these genes, Sema 3F, in GABAergic neurons substantiated these predictions. Notably, deletion of Sema 3F in interneurons but not excitatory neurons during early development decreased the number of interneurons/neurites and mRNAs for cell-specific GABAergic markers and increased epileptogenesis and autistic behaviors. Studies of interneuron cell-specific knockout of Sema 3F signaling suggest that deficient Sema 3F signaling may lead to neuroinflammation and oxidative stress. Further studies of mouse KO models of ASD genes such as Sema 3F or NRP2 may be informative to clinical phenotypes contributing to the pathogenesis in autism and epilepsy patients.

PMID: 30635860

DOI: 10.1007/s12035-018-1450-9

La suppression conditionnelle de toutes les neurexines définit la diversité des fonctions essentielles de l'organisateur synaptique pour les neuroéxines

Aperçu: G.M.

Les neurexines sont reconnues comme des organisateurs clés de synapses indispensables au fonctionnement normal du cerveau. Cependant, il n'est pas clair si les neurexines sont des blocs de construction fondamentaux de toutes les synapses avec des fonctions générales similaires ou des spécificateurs dépendants du contexte des propriétés synaptiques. Pour répondre à cette question, les chercheurs ont produit des souris triple cKO (knock-out conditionnel) qui permettent d'éradiquer toute expression de la neurexine chez la souris. 

Après les suppressions de pan-neurexines, les chercheurs avons observé dans ces synapses des phénotypes synaptiques sévères mais radicalement différents, allant des déficiences majeures de leur distribution et de leur fonction à de fortes diminutions des synapses et des altérations sévères en action dans les transitoires présynaptiques du Ca2 + induits par le potentiel (synapses positives à la somatostatine). Ainsi, les neurexines fonctionnent principalement comme prédicteurs dépendants du contexte des synapses.

Neuron. 2017 May 3;94(3):611-625.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2017.04.011.

Conditional Deletion of All Neurexins Defines Diversity of Essential Synaptic Organizer Functions for Neurexins

Chen LY¹, Jiang M¹, Zhang B¹, Gokce O¹, Südhof TC².

Author information

1

Department of Molecular and Cellular Physiology and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University Medical School, 265 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA.

2

Department of Molecular and Cellular Physiology and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University Medical School, 265 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA. Electronic address: tcs1@stanford.edu

Abstract

Neurexins are recognized as key organizers of synapses that are essential for normal brain function. However, it is unclear whether neurexins are fundamental building blocks of all synapses with similar overall functions or context-dependent specifiers of synapse properties. To address this question, we produced triple cKO (conditional knockout) mice that allow ablating all neurexin expression in mice. Using neuron-specific manipulations combined with immunocytochemistry, paired recordings, and two-photon Ca²⁺ imaging, we analyzed excitatory synapses formed by climbing fibers on Purkinje cells in cerebellum and inhibitory synapses formed by parvalbumin- or somatostatin-positive interneurons on pyramidal layer 5 neurons in the medial prefrontal cortex. After pan-neurexin deletions, we observed in these synapses severe but dramatically different synaptic phenotypes that ranged from major impairments in their distribution and function (climbing-fiber synapses) to large decreases in synapse numbers (parvalbumin-positive synapses) and severe alterations in action potential-induced presynaptic Ca²⁺ transients (somatostatin-positive synapses). Thus, neurexins function primarily as context-dependent specifiers of synapses.


Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.



PMID: 28472659

DOI: 10.1016/j.neuron.2017.04.011

Bases neurobiologiques de la comorbidité de l'autisme et de l'épilepsie: un accent sur le déséquilibre excitation / inhibition

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et l'épilepsie sont des maladies neurologiques courantes de l'enfance, avec une incidence estimée d'environ 0,5 à 1% de la population mondiale. Plusieurs études génétiques, de neuroimagerie  et neuropathologiques ont montré clairement que les TSA et l'épilepsie ont des origines développementales et un degré important d'héritabilité. Plus important encore, les TSA et l'épilepsie coexistent souvent chez la même personne, ce qui suggère une base neurodéveloppementale commune pour ces troubles.  

Les études d'association à l'échelle du génome ont récemment permis d'identifier un nombre important de gènes impliqués dans les TSA et l'épilepsie, dont certains sont mutés dans les syndromes présentant des caractéristiques cliniques du TSA et de l'épilepsie.  

Au niveau cellulaire, les études précliniques et cliniques indiquent que les différentes causes génétiques de la TSA et de l'épilepsie peuvent converger vers une perturbation de l'équilibre excitation / inhibition (E / I), en raison du dysfonctionnement des circuits excitateurs et inhibiteurs dans différentes régions du cerveau .  

Les dysfonctionnements métaboliques et immunitaires, ainsi que les causes environnementales, contribuent également à la pathogenèse des TSA.  

Ainsi, un déséquilibre E / I résultant de déficits neurodéveloppementaux d'origines multiples pourrait représenter un mécanisme pathogène commun pour les deux troubles.

Eur J Neurosci. 2017 Apr 27. doi: 10.1111/ejn.13595.

Neurobiological bases of autism-epilepsy comorbidity: a focus on excitation/inhibition imbalance

Bozzi Y^1,2, Provenzano G³, Casarosa S^2,4.

Author information

1

Neurodevelopmental Disorders Research Group, Centre for Mind/Brain Sciences, University of Trento, Italy.

2

CNR Neuroscience Institute, Pisa, Italy.

3

Laboratory of Molecular Neuropathology, Centre for Integrative Biology, University of Trento, Italy.

4

Laboratory of Neural Development and Regeneration, Centre for Integrative Biology, University of Trento, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) and epilepsy are common neurological diseases of childhood, with an estimated incidence of approximately 0.5 - 1% of the worldwide population. Several genetic, neuroimaging and neuropathological studies clearly showed that both ASD and epilepsy have developmental origins and a substantial degree of heritability. Most importantly, ASD and epilepsy frequently coexist in the same individual, suggesting a common neurodevelopmental basis for these disorders. Genome-wide association studies recently allowed for the identification of a substantial number of genes involved in ASD and epilepsy, some of which are mutated in syndromes presenting both ASD and epilepsy clinical features. At the cellular level, both pre-clinical and clinical studies indicate that the different genetic causes of ASD and epilepsy may converge to perturb the excitation/inhibition (E/I) balance, due to the dysfunction of excitatory and inhibitory circuits in various brain regions. Metabolic and immune dysfunctions, as well as environmental causes also contribute to ASD pathogenesis. Thus, an E/I imbalance resulting from neurodevelopmental deficits of multiple origins might represent a common pathogenic mechanism for both diseases. Here, we will review the most significant studies supporting these hypotheses. A deeper understanding of the molecular and cellular determinants of autism-epilepsy comorbidity will pave the way to the development of novel therapeutic strategies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28452083

DOI: 10.1111/ejn.13595

L'appauvrissement ciblé de l'interneuron dans le striatum dorsal produit des anomalies comportementales autistiques chez les souris mâles mais pas femelles.

Aperçu: G.M.

La pathologie interneuronaire est impliquée dans de nombreux troubles neuropsychiatriques.
Les interneurons du striatum, y compris les interneurones à forte amplification exprimant la parvalbumine (FSI) et les grands interneurones cholinergiques (CIN), sont affectés chez les patients atteints de TS (Syndrome de la Tourette) et dans des modèles précliniques de TSA et TS.

Pour tester l'importance causale de ces anomalies neuronales, elles ont été récapitulés in vivo chez des souris normales en utilisant une combinaison de stratégie viral transgénique pour l'ablation ciblée par la toxine.

L'épuisement de 50% des FSI et des CIN dans le striatum dorsal de souris mâles produit une stéréotypie spontanée et des déficits marqués dans l'interaction sociale. D'une manière frappante, ces effets de comportement ne sont pas observés chez les souris femelles.

Biol Psychiatry. 2017 Feb 10. pii: S0006-3223(17)30095-1. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.01.020.

Targeted Interneuron Depletion in the Dorsal Striatum Produces Autism-like Behavioral Abnormalities in Male but Not Female Mice

Rapanelli M¹, Frick LR¹, Xu M¹, Groman SM¹, Jindachomthong K¹, Tamamaki N², Tanahira C², Taylor JR³, Pittenger C⁴.

Author information

1

Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut.

2

Department of Morphological Neural Science, Graduate School of Medicine, Kumamoto University, Honjo, Kumamoto, Japan.

3

Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut; Department of Psychology, Yale University, New Haven, Connecticut.

4

Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut; Department of Psychology, Yale University, New Haven, Connecticut; Child Study Center, Yale University, New Haven, Connecticut; Interdepartmental Neuroscience Program, Yale University, New Haven, Connecticut. Electronic address: christopher.pittenger@yale.edu

Abstract

BACKGROUND:

Interneuronal pathology is implicated in many neuropsychiatric disorders, including autism spectrum disorder (ASD) and Tourette syndrome (TS). Interneurons of the striatum, including the parvalbumin-expressing fast-spiking interneurons (FSIs) and the large cholinergic interneurons (CINs), are affected in patients with TS and in preclinical models of both ASD and TS.

METHODS:

To test the causal importance of these neuronal abnormalities, we recapitulated them in vivo in developmentally normal mice using a combination transgenic-viral strategy for targeted toxin-mediated ablation.

RESULTS:

We found that conjoint ~50% depletion of FSIs and CINs in the dorsal striatum of male mice produces spontaneous stereotypy and marked deficits in social interaction. Strikingly, these behavioral effects are not seen in female mice; because ASD and TS have a marked male predominance, this observation reinforces the potential relevance of the finding to human disease. Neither of these effects is seen when only one or the other interneuronal population is depleted; ablation of both is required. Depletion of FSIs, but not of CINs, also produces anxiety-like behavior, as has been described previously. Behavioral pathology in male mice after conjoint FSI and CIN depletion is accompanied by increases in activity-dependent signaling in the dorsal striatum; these alterations were not observed after disruption of only one interneuron type or in doubly depleted female mice.

CONCLUSIONS:

These data indicate that disruption of CIN and FSI interneurons in the dorsal striatum is sufficient to produce network and behavioral changes of potential relevance to ASD, in a sexually dimorphic manner.

Copyright © 2017 Society of Biological Psychiatry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

KEYWORDS:

Anxiety; Autism spectrum disorder; Interneuron; Social preference; Stereotypy; Striatum

PMID: 28347488

DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.01.020