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09 août 2019

La kinase 1 activée par la protéine p21 (PAK1) est associée à un autisme régressif sévère et à l'épilepsie

Aperçu: G.M.
La famille de protéines PAK fonctionne comme des effecteurs clés des GTPases de la famille RHO dans les cellules de mammifères pour réguler de nombreuses voies, y compris Ras / Raf / MEK / ERK et Wnt / β-caténine, entre autres. 
Nous rapportons ici le cas d'une personne présentant un nouveau trouble autosomique dominant caractérisé par un autisme régressif sévère, une déficience intellectuelle et de l'épilepsie. 
Le séquençage de la candidate et de ses parents dans l’exome a révélé une variante de novo du gène PAK1 ([NM_001128620] c.362C> T / p.Pro121Leu). 
Des études sur des cellules de patients ont montré un effet net sur la fonction de la protéine PAK1, notamment une phosphorylation modifiée des cibles (JNK et ERK), une diminution de l'abondance de la β-caténine et une expression modifiée concomitante en aval de ces régulateurs clés. 
Nos résultats ajoutent PAK1 à la liste des protéines et kinases PAK qui, lorsqu'elles sont mutées, provoquent des maladies génétiques rares. 

2019 Aug 7. doi: 10.1111/cge.13618.

p21 protein-activated kinase 1 (PAK1) is associated with severe regressive autism, and epilepsy

Author information

1
Newborn Screening Ontario, Children's Hospital of Eastern Ontario Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.
2
Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.
3
Department of Genetics, Children's Hospital of Eastern Ontario, 401 Smyth Road, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.
4
Department of Pediatrics, Dalhousie University and IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada, B3K 6R8.

Abstract

The PAK family of proteins function as key effectors of RHO family GTPases in mammalian cells to regulate many pathways including Ras/Raf/MEK/ERK and Wnt/β-catenin, amongst others. Here we report an individual with a novel autosomal dominant disorder characterized by severe regressive autism, intellectual disability, and epilepsy. Exome sequencing of the proband and her parents revealed a de novo variant in the PAK1 gene ([NM_001128620] c.362C > T/p.Pro121Leu). Studies in patient cells demonstrated a clear effect on PAK1 protein function, including altered phosphorylation of targets (JNK and ERK), decreased abundance of β-catenin, and concomitant altered expression downstream of these key regulators. Our findings add PAK1 to the list of PAK proteins and kinases which when mutated cause rare genetic diseases. This article is protected by copyright. All rights reserved.
PMID:31392718
DOI:10.1111/cge.13618

06 septembre 2012

Reduced activity of protein kinase C in the frontal cortex of subjects with regressive autism: relationship with developmental abnormalities

Traduction: G.M.

Int J Biol Sci. 2012;8(7):1075-84. Epub 2012 Aug 30.

Diminution de l'activité de la protéine kinase C dans le cortex frontal de sujets atteints d'autisme régressif: relation avec des anomalies du développement

Source

1. NYS Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, 1050 Forest Hill Road, Staten Island, New York 10314, USA.

Résumé

L'autisme est un trouble neurologique du développement d'étiologie inconnue. En certains cas, les enfants se développant normalement régressent dans les symptômes cliniques de l'autisme, une condition connue comme l'autisme régressif.

Les protéines kinases sont essentielles pour la transduction du signal médié par le récepteur de la protéine G, et sont impliquées dans les fonctions neuronales, l'expression des gènes, la mémoire et la différenciation cellulaire.
Récemment, nous avons rapporté une baisse d'activité de la protéine kinase A (PKA) dans le cortex frontal de sujets atteints d'autisme régressif.
Dans la présente étude, nous avons analysé l'activité de la protéine kinase C (PKC) dans le cervelet et différentes régions du cortex cérébral chez des sujets atteints d'autisme régressif, sujets autistes sans histoire clinique de régression, et des sujets témoins appariés selon l'âge.
Dans le cortex frontal de sujets atteints d'autisme régressif, l'activité PKC a été significativement diminuée de 57,1% par rapport à des sujets témoins appariés en l'âge (p = 0,0085), et de 65,8% par rapport aux  des sujets autistes non-régressifs (p = 0,0048).
L'activité de la PKC n'a pas été affectée dans les cortex temporal, pariétal et occipital, et dans le cervelet dans les deux groupes, à savoir, l'autisme régressif et l'autisme non-régressif par rapport à des sujets témoins.

Ces résultats suggèrent une altération régionale spécifique de l'activité PKC dans le cortex frontal de sujets atteints d'autisme régressif.
D'autres études ont montré une corrélation négative entre l'activité PKC et des modèles de  comportements restrictifs, répétitifs et stéréotypés  (r = -0,084, p = 0,0363) chez les personnes autistes, suggérant l'implication de la PKC dans les troubles du comportement dans l'autisme.

Ces résultats suggèrent que la régression dans l'autisme peut être attribuée, en partie, à des altérations du transduction du signal médié par le récepteur de la protéine G impliquant la PKA et de la PKC dans le cortex frontal.