NEGR1 et FGFR2 régulent en coopération le développement cortical et les comportements de base liés aux troubles de l'autisme chez la souris

Aperçu: G.M. 

Les " troubles du spectre de l'autisme" sont des troubles du développement neurologique avec des étiologies diverses, tous caractérisés par des symptômes communs tels que des aptitudes sociales et une communication altérées, ainsi que des comportements répétitifs. Les molécules d'adhésion cellulaire, les récepteurs tyrosine kinases et la signalisation en aval associée ont été fortement impliqués à la fois dans le développement neurologique et dans les "troubles du spectre de l'autisme". L'équipe a constaté que la régulation négative de la molécule d'adhésion cellulaire NEGR1 ou du récepteur du facteur de croissance fibroblastique récepteur 2 (FGFR2) affecte la migration neuronale et la densité du rachis au cours du développement cortical de la souris in vivo et entraîne des troubles du comportement autistique. Mécaniquement, NEGR1 interagit physiquement avec FGFR2 et module la signalisation de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) dépendante de FGFR2 et de la protéine kinase B (AKT) en diminuant la dégradation de FGFR2 de la membrane plasmique. En conséquence, la surexpression de FGFR2 restaure tous les défauts dus à knockdown Negr1 in vivo. Les souris knock-out Negr1 présentent des phénotypes similaires aux animaux à régulation négative Negr1. Ces données indiquent que NEGR1 et FGFR2 régulent de façon coopérative le développement cortical et suggèrent un rôle pour le complexe NEGR1-FGFR2 défectif et la signalisation convergente ERK et AKT en aval dans les "troubles du spectre de l'autisme".

Brain. 2018 Jul 27. doi: 10.1093/brain/awy190.

NEGR1 and FGFR2 cooperatively regulate cortical development and core behaviours related to autism disorders in mice

Szczurkowska J^1,2, Pischedda F³, Pinto B^1,4, Managò F⁵, Haas CA⁶, Summa M⁷, Bertorelli R⁷, Papaleo F⁵, Schäfer MK⁸, Piccoli G^3,9, Cancedda L^1,9.

Author information

1

Local Micro-environment and Brain Development Laboratory, Italian Institute of Technology, Genoa, Italy.

2

Università degli Studi di Genova, Via Balbi, 5, 16126 Genoa, Italy.

3

Laboratory of Biology of Synapse. Center for Integrative Biology (CIBIO), University of Trento, Trento, Italy.

4

Bio@SNS, Scuola Normale Superiore, Pisa, Italy.

5

Genetics of Cognition Laboratory, Italian Institute of Technology, Genoa, Italy.

6

Experimental Epilepsy Research, Department of Neurosurgery, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.

7

Department of Drug Discovery and Development, Italian Institute of Technology, Genoa, Italy.

8

Department of Anesthesiology and Focus Program Translational Neurosciences, University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz, Germany.

9

Dulbecco Telethon Institute, Varese Street 16b - 00185 Rome, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders are neurodevelopmental conditions with diverse aetiologies, all characterized by common core symptoms such as impaired social skills and communication, as well as repetitive behaviour. Cell adhesion molecules, receptor tyrosine kinases and associated downstream signalling have been strongly implicated in both neurodevelopment and autism spectrum disorders. We found that downregulation of the cell adhesion molecule NEGR1 or the receptor tyrosine kinase fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) similarly affects neuronal migration and spine density during mouse cortical development in vivo and results in impaired core behaviours related to autism spectrum disorders. Mechanistically, NEGR1 physically interacts with FGFR2 and modulates FGFR2-dependent extracellular signal-regulated kinase (ERK) and protein kinase B (AKT) signalling by decreasing FGFR2 degradation from the plasma membrane. Accordingly, FGFR2 overexpression rescues all defects due to Negr1 knockdown in vivo. Negr1 knockout mice present phenotypes similar to Negr1-downregulated animals. These data indicate that NEGR1 and FGFR2 cooperatively regulate cortical development and suggest a role for defective NEGR1-FGFR2 complex and convergent downstream ERK and AKT signalling in autism spectrum disorders.

PMID:30059965

DOI:10.1093/brain/awy190