Ce que nous pouvons apprendre d'un modèle génétique de rongeur sur l'autisme

Aperçu: G.M.

"Les troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux complexes qui sont causés par des impacts génétiques et / ou environnementaux, souvent probablement par l'interaction des deux. Ils se caractérisent par des déficits de communication et d'interaction sociales et par des comportements et des intérêts restreints et répétitifs dès la petite enfance, entraînant une déficience importante. Bien qu'il soit clair qu'aucun modèle animal ne capture la pleine complexité des TSA chez l'homme, les modèles génétiques sont extrêmement utiles pour étudier les symptômes spécifiques associés aux TSA et les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Dans cette revue, nous résumons les paradigmes comportementaux utilisés chez les rongeurs pour modéliser les symptômes du TSA tels qu'ils sont répertoriés dans le DSM-5. Nous passons ensuite en revue les modèles génétiques existants de rongeurs présentant des perturbations dans les gènes candidats aux TSA, et nous cartographions leurs phénotypes sur ces paradigmes comportementaux. Le but de cette revue est de donner un aperçu complet sur la façon dont les symptômes de TSA peuvent être étudiés dans des modèles animaux et de donner des conseils pour quels modèles animaux sont appropriés pour étudier des grappes de symptômes spécifiques.

Extraits de la conclusion

Les TSA sont des troubles neurodéveloppementaux complexes, et beaucoup diraient qu’ils sont inhérents à humains. En effet, aucun modèle animal ne peut capturer pleinement la présentation neurologique complexe des TSA. Néanmoins, un certain nombre de modèles animaux génétiques et environnementaux ont été créés qui sont bien adaptés pour modéliser certains aspects des TSA et permettre l’exploration des mécanismes sous jacents et/ou pour tester les interventions. 

Nous nous sommes concentrés ici sur les modèles génétiques des rongeurs. La plupart des modèles génétiques candidats répertoriés dans le module SFARI Gene Animal Model représentent certains symptômes de TSA, certains plus que d'autres. Afin d'étudier des aspects spécifiques des TSA, faites attention à la sélection du modèle animal de risque génétique approprié, le test et l'interprétation des données sont nécessaires.
À cet égard, alors que les modèles de souris offrent l'avantage d'une variété de lignées transgéniques pour imiter la pathologie des TSA (Banerjee-Basu et Packer, 2010), les rats peuvent être le modèle le plus approprié pour les comportements socio-communicatifs particulièrement complexes en raison de leur nature sociale légèrement différente (Berg et al., 2018; Ellenbroek et Youn, 2016). 

Les modèles génétiques animaux utilisés pour étudier les mécanismes de troubles potentiels et les causes de l'autisme sont généralement basés sur des mutations génétiques humaines spécifiques. Chez l'homme, les facteurs génétiques jouent probablement un rôle dans au moins la moitié des cas de TSA. Cependant, la pathogenèse des TSA chez l'homme est la plus probablement façonnée par une interaction complexe entre plusieurs variantes génétiques ainsi que des facteurs environnementaux. Alors que chez certains individus, une seule mutation génique peut provoquer un TSA, pour d'autres, elle est causée par une charge génétique accumulée. La génétique humaine multiforme les polymorphismes associés au risque de TSA peuvent être à l’origine de la diversité phénotypique et de l'hétérogénéité entre les individus avec un diagnostic de TSA. Contrairement à cela, les modèles animaux pour l'autisme portent généralement des mutations monogéniques qui ne représentent probablement qu’un très faible pourcentage de la sensibilité aux TSA chez l'homme (pour les revues, voir Bourgeron, 2016; Gadad et al., 2013). 

Dans le modèle animal, les mutations monogéniques pourraient conduire à des phénotypes plus doux qui pourraient expliquer certaines des différences observées dans les manifestations comportementales entre les humains diagnostiqués avec un TSA et les modèles génétiques animaux . Les effets génétiques combinatoires qui se produisent chez l'homme avec un diagnostic de TSA pourraient être particulièrement complexes à modéliser chez l'animal. Compte tenu de l'hétérogénéité des symptômes humains des TSA, on peut se demander s’il est nécessaire ou même possible de récapituler toutes les symptômes dans le modèle des rongeurs. Néanmoins, les modèles monogéniques de rongeurs de construction et de la validité étiologique sont une source précieuse pour démêler les relations de cause à effet des TSA (Kabitzke et al., 2019), car la majorité des gènes de susceptibilité semblent converger en partage ou interactions biologiques. Ces voies sont généralement impliquées dans la formation des synapses et la fonction, le contrôle transcriptionnel et le remodelage de la chromatine (De Rubeis et al., 2014; Iossifov et al., 2014). Par conséquent, les modèles génétiques de rongeurs sont des outils précliniques essentiels pour l'étude fonctionnelle des gènes , la physiopathologie et la validation des approches thérapeutiques dans les TSA (Kabitzke et al., 2019). À la recherche de biomarqueurs pour la base neurologique et l'utilité du diagnostic et du traitement de TSA, une sélection rigoureuse du modèle de rongeur exprimant des phénotypes ou des caractéristiques spécifiques de TSA et la comparaison avec les profils neurobiologiques de patients avec un diagnostic de TSA assez homogène les symptômes comportementaux peuvent être utiles (pour un examen, voir Gadad et al., 2013). Les symptômes ne sont souvent pas exclusifs pour les TSA, mais peuvent être des symptômes de certains autres troubles neurodéveloppementaux également. Par exemple, le développement retardé du langage et de la parole est également fréquent chez les enfants atteints du syndrome de Down (Martin et al., 2009), et les aptitudes sociales caractéristique chez les personnes ayant une déficience intellectuelle (Matson et al., 2003). À cet égard, phénotypes mutants des gènes de risque de TSA de CATÉGORIE 1 Dscam ou Setd5 (Bruce et al., 2017; Deliu et al., 2018) s'appliquent également au syndrome de Down humain ou à la déficience intellectuelle (Grozeva et al., 2014; Yamakawa et al., 1998). Néanmoins, les rongeurs peuvent être des modèles pour un groupe de symptômes, et permettre des études sur les mécanismes sous-jacents et comment ils peuvent être inversés ou améliorés par des interventions comportementales ou pharmacologiques précoces. Bien que cela ne soit pas «Guérir» les TSA, il pourrait être utile de trouver des moyens de gérer certains symptômes.

L'aspect développemental ne peut pas être sous-estimé - par ex. si nous pouvons «rectifier» le traitement sensoriel des perturbations précoces pendant le développement, nous pourrons peut-être éviter d'autres déficiences plus tard dans la vie qui peuvent se développer en raison d'altérations du traitement sensoriel. 

Dans quelle mesure les différents symptômes sont causalement liés peut également être étudiés dans le modèle animal, ainsi que des tests de médicaments spécifiques ou des approches thérapeutiques comme la formation précoce des animaux à des tâches multisensorielles, ou leur exposition à types spécifiques de stimulation pendant le développement. Cette stimulation, mise en œuvre au moyen d'environnements sensorimoteurs enrichis pendant l’élevage dans le modèle rongeur (par exemple Karl et al., 2007), a été traduit avec succès pour les humains. Ici, la stimulation olfactive / tactile, ainsi que les stimuli ciblant d'autres modalités sensorielles couplées, a conduit à une amélioration cliniquement significative des symptômes de l'autisme  chez les enfants (Woo et Leon, 2013). Dans ce contexte, cette revue vise à fournir une ressource pour choisir le bon type de modèle animal pour étudier un groupe spécifique de symptômes. 

Neurosci Biobehav Rev. 2019 Dec 27. pii: S0149-7634(19)30809-7. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.015.

What we can learn from a genetic rodent model about autism

Möhrle D¹, Fernández M², Peñagarikano O³, Frick A⁴, Allman B¹, Schmid S⁵.

Author information

1

Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine & Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 3K7, Canada.

2

Department of Pharmacology, School of Medicine, University of the Basque Country, Barrio Sarriena s/n, Leioa 48940, Spain.

3

Department of Pharmacology, School of Medicine, University of the Basque Country, Barrio Sarriena s/n, Leioa 48940, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red en Salud Mental, CIBERSAM, Spain.

4

INSERM, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, U1215 Bordeaux, France; University of Bordeaux, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, Bordeaux, France.

5

Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine & Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 3K7, Canada. Electronic address: Susanne.schmid@schulich.uwo.ca

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are complex neurodevelopmental disorders that are caused by genetic and/or environmental impacts, often probably by the interaction of both. They are characterised by deficits in social communication and interaction and by restricted and repetitive behaviours and interests from early childhood on, causing significant impairment. While it is clear that no animal model captures the full complexity of ASD in humans, genetic models are extremely useful for studying specific symptoms associated with ASD and the underlying cellular and molecular mechanisms. In this review we summarize the behavioral paradigms used in rodents to model ASD symptoms as they are listed in the DSM-5. We then review existing genetic rodent models with disruptions in ASD candidate genes, and we map their phenotypes onto these behavioural paradigms. The goal of this review is to give a comprehensive overview on how ASD symptoms can be studied in animal models and to give guidance for which animal models are appropriate to study specific symptom clusters.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Ltd.

PMID: 31887338

DOI: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.015

Le cerveau social sous-cortical du poisson-zèbre comme modèle d’étude des troubles du comportement social

Aperçu: G.M.

Les comportements sociaux sont essentiels à la survie et à la reproduction des espèces sociales. Beaucoup, sinon la plupart, des troubles neuropsychiatriques chez l'homme sont soit associés à des déficits sociaux sous-jacents, soit accompagnés de dysfonctionnements sociaux. Traditionnellement, des modèles de rongeurs ont été utilisés pour modéliser ces troubles du comportement. Cependant, les essais avec des rongeurs sont souvent difficiles à adapter à grande échelle, ce qui limite considérablement leur utilisation pour la science au niveau des systèmes. Ces dernières années, un nombre croissant d’études ont utilisé le poisson zèbre (Danio rerio) comme système modèle pour étudier le comportement social. 

Ces études ont démontré un potentiel clair pour surmonter certaines des limites des modèles de rongeurs. 

Dans cette revue, nous explorons la conservation évolutive d'un cerveau social sous-cortical entre téléostéens et mammifères, en tant que base biologique pour l'utilisation du poisson zèbre dans la modélisation des troubles du comportement social humain, tout en résumant des outils et essais expérimentaux pertinents. 

Nous discutons ensuite des avancées récentes tirées des tests de comportement social du poisson zèbre, de leurs applications dans l'étude de troubles associés, ainsi que des opportunités et des défis à venir.

Dis Model Mech. 2019 Aug 6;12(8). pii: dmm039446. doi: 10.1242/dmm.039446.

The zebrafish subcortical social brain as a model for studying social behavior disorders

Geng Y¹, Peterson RT².

Author information

1

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, University of Utah, 30 S. 2000 East, Salt Lake City, UT 84112, USA.

2

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, University of Utah, 30 S. 2000 East, Salt Lake City, UT 84112, USA randall.peterson@pharm.utah.edu.

Abstract

Social behaviors are essential for the survival and reproduction of social species. Many, if not most, neuropsychiatric disorders in humans are either associated with underlying social deficits or are accompanied by social dysfunctions. Traditionally, rodent models have been used to model these behavioral impairments. However, rodent assays are often difficult to scale up and adapt to high-throughput formats, which severely limits their use for systems-level science. In recent years, an increasing number of studies have used zebrafish (Danio rerio) as a model system to study social behavior. These studies have demonstrated clear potential in overcoming some of the limitations of rodent models. In this Review, we explore the evolutionary conservation of a subcortical social brain between teleosts and mammals as the biological basis for using zebrafish to model human social behavior disorders, while summarizing relevant experimental tools and assays. We then discuss the recent advances gleaned from zebrafish social behavior assays, the applications of these assays to studying related disorders, and the opportunities and challenges that lie ahead.

© 2019. Published by The Company of Biologists Ltd.

PMID:31413047

DOI:10.1242/dmm.039446

Le zinc en tant que thérapie dans un modèle d'autisme chez le rat induit prénatalement par l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

L'autisme est caractérisé par de nombreuses déficiences comportementales, telles que la communication, la socialisation et la cognition. Des études récentes ont suggéré que l'acide valproïque (VPA), un médicament antiépileptique avec une activité tératogène, est apparenté à l'autisme. Chez les rongeurs, l'exposition au VPA pendant la grossesse induit des effets analogues à ceux de l'autisme. L'exposition au VPA peut modifier le métabolisme du zinc, entraînant une carence transitoire en zinc. Par conséquent, nous avons choisi le zinc comme traitement prénatal pour prévenir les déficiences induites par le VPA dans un modèle d'autisme chez le rat. Les rats femelles Wistar ont reçu une solution saline ou du VPA (400 mg / kg, i.p) le jour de la gestation (GD) 12,5. Pour tester l'effet de supplémentation en zinc, après 1 heure de traitement avec une solution saline ou du VPA, une dose de zinc (2 mg / kg, s.c.) a été injectée. La progéniture a été testée pour des comportements de communication anormaux avec une tâche de vocalisation échographique au jour postnatal (PND) 11, des comportements répétitifs et des capacités cognitives avec une tâche T-labyrinthe à PND 29, et une interaction sociale avec une tâche comportementale à PND 30. L'expression de la protéine Tyrosine hydroxylase  (TH) a été évaluée dans le striatum.  

Le VPA prénatal a diminué la vocalisation ultrasonique, les comportements répétitifs / restreints induits et l'inflexibilité cognitive, la socialisation avec facultés diminuées et la réduction des taux de TH striataux par rapport au groupe témoin. Le traitement au zinc a réduit les comportements de type autistique induits par le VPA.  

Cependant, l'équipe n'a trouvé aucune preuve d'un effet du zinc sur la réduction de l'expression de TH induite par le VPA. La persistance d'une faible expression de TH dans le groupe VPA-Zn suggère que l'amélioration du comportement induite par le Zn chez les rats autistes peut ne pas dépendre de l'activité TH.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Feb 23. pii: S0278-5846(17)30859-X. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.02.008. ]

Zinc as a therapy in a rat model of autism prenatally induced by valproic acid

Cezar LC¹, Kirsten TB², da Fonseca CCN³, de Lima APN⁴, Bernardi MM², Felicio LF⁴.

Author information

1

University of São Paulo, School of Veterinary Medicine, Department of Pathology, Sao Paulo, Brazil. Electronic address: cezarlc@usp.br.

2

Paulista University, Environmental and Experimental Pathology, Sao Paulo, Brazil.

3

Federal University of Sao Paulo, Department of Morphology and Genetics, Sao Paulo, Brazil.

4

University of São Paulo, School of Veterinary Medicine, Department of Pathology, Sao Paulo, Brazil.

Abstract

Autism is characterized by numerous behavioral impairments, such as in communication, socialization and cognition. Recent studies have suggested that valproic acid (VPA), an anti-epileptic drug with teratogenic activity, is related to autism. In rodents, VPA exposure during pregnancy induces autistic-like effects. Exposure to VPA may alter zinc metabolism resulting in a transient deficiency of zinc. Therefore, we selected zinc as a prenatal treatment to prevent VPA-induced impairments in a rat model of autism. Wistar female rats received either saline solution or VPA (400 mg/kg, i.p) on gestational day (GD) 12.5. To test the zinc supplementation effect, after 1 h of treatment with saline or VPA, a dose of zinc (2 mg/kg, s.c.) was injected. The offspring were tested for abnormal communication behaviors with an ultrasound vocalization task on postnatal day (PND) 11, repetitive behaviors and cognitive ability with a T-maze task on PND 29, and social interaction with a play behavior task on PND 30. Tyrosine hydroxylase protein (TH) expression was evaluated in the striatum. Prenatal VPA decreased ultrasonic vocalization, induced repetitive/restricted behaviors and cognitive inflexibility, impaired socialization, and reduced striatal TH levels compared with control group. Zinc treatment reduced VPA-induced autistic-like behaviors. However, we found no evidence of an effect of zinc on the VPA-induced reduction in TH expression. The persistence of low TH expression in the VPA-Zn group suggests that Zn-induced behavioral improvement in autistic rats

PMID:29481896

DOI:10.1016/j.pnpbp.2018.02.008

Ocytocine et modèles animaux pour le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Au cours de la dernière décennie, il y a eu un intérêt important dans l'utilisation de l'ocytocine pour traiter les déficits de comportement social dans le TSA. Cependant, on a accordé peu d'attention pour savoir si le système d'ocytocine est perturbé dans des sous-groupes de personnes avec un diagnostic de TSA et si ces personnes sont susceptibles de bénéficier davantage d'un traitement par l'ocytocine. 

Cela peut être dû en partie à l'énorme hétérogénéité des TSA et au manque de méthodes pour soigneusement sonder le système OXT chez les sujets humains. Les modèles animaux pour le TSA sont des outils précieux pour clarifier l'implication du système d'ocytocine dans le TSA.

 

Curr Top Behav Neurosci. 2017 Sep 2. doi: 10.1007/7854_2017_15.

Oxytocin and Animal Models for Autism Spectrum Disorder

Wagner S¹, Harony-Nicolas H^2,3.

Author information

1

Sagol Department of Neurobiology, The University of Haifa, Haifa, Israel.

2

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA. Hala.Harony-Nicolas@mssm.edu.

3

Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA. Hala.Harony-Nicolas@mssm.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a group of complex neurodevelopmental conditions characterized by deficits in social communication and by repetitive and stereotypic patterns of behaviors, with no pharmacological treatments available to treat these core symptoms. Oxytocin is a neuropeptide that powerfully regulates mammalian social behavior and has been shown to exert pro-social effects when administered intranasally to healthy human subjects. In the last decade, there has been a significant interest in using oxytocin to treat social behavior deficits in ASD. However, little attention has been paid to whether the oxytocin system is perturbed in subgroups of individuals with ASD and whether these individuals are likely to benefit more from an oxytocin treatment. This oversight may in part be due to the enormous heterogeneity of ASD and the lack of methods to carefully probe the OXT system in human subjects. Animal models for ASD are valuable tools to clarify the implication of the oxytocin system in ASD and can help determine whether perturbation in this system should be considered in future clinical studies as stratifying biomarkers to inform targeted treatments in subgroups of individuals with ASD. In this chapter, we review the literature on genetic- and environmental-based animal models for ASD, in which perturbations in the oxytocin system and/or the effect of oxytocin administration on the ASD-associated phenotype have been investigated.

PMID:28864977

DOI:10.1007/7854_2017_15

Un système de suivi des yeux pour surveiller les modèles de balayage de la face révèle l'effet améliorant de l'ocytocine sur le contact visuel chez les ouistitis

Aperçu: G.M.

Les systèmes de suivi des yeux sont utilisés pour étudier la position des yeux et les modèles de regard présumés comme le contact visuel chez l'homme. Le contact visuel est un biomarqueur utile de la communication sociale et connu pour être déficient chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme". Dans cette étude, les chercheurs rapportent une méthode nouvellement établie pour le suivi des yeux chez les ouistitis.

L'étude visait à caractériser ces schémas de balayage du regard des primates et à évaluer les effets de l'ocytocine sur leur comportement oculaire. Les chercheurs ont constaté que les ouistitis passent plus de temps à regarder la région des yeux dans l'image d'un ouistiti que dans la région de la bouche ou qu'une image brouillée. Dans l'expérience avec l'oxytocine, la variation du rapport yeux / visage était significativement plus élevé dans le groupe ocytocine que dans le groupe témoin. De plus, l'augmentation induite par l'ocytocine dans le changement de rapport yeux / visage a été complètement bloquée par l'antagoniste du récepteur de l'ocytocine L-368 899. Ces résultats indiquent que le suivi des yeux chez les ouistitis peut être utile pour évaluer les médicaments candidats visant des conditions psychiatriques, en particulier les TSA.

Psychoneuroendocrinology. 2017 May 10;83:42-48. doi: 10.1016/j.psyneuen.2017.05.009.

An eye tracking system for monitoring face scanning patterns reveals the enhancing effect of oxytocin on eye contact in common marmosets

Kotani M¹, Shimono K², Yoneyama T³, Nakako T¹, Matsumoto K¹, Ogi Y¹, Konoike N⁴, Nakamura K⁴, Ikeda K⁵.

Author information

1

Higher Brain Function Research, Sumitomo Dainippon Pharma, Co., Ltd., 33-94 Enoki-cho, Suita, Osaka, 564-0053, Japan.

2

Molecular Pathophysiology Research, Drug Research Division, Sumitomo Dainippon Pharma, Co., Ltd., 3-1-98 Kasugadenaka, Konohana-ku, Osaka, 554-0022, Japan.

3

Omics Group, Genomic Science Laboratories, Drug Research Division, Sumitomo Dainippon Pharma, Co., Ltd., 3-1-98 Kasugadenaka, Konohana-ku, Osaka, 554-0022, Japan.

4

Department of Neuroscience, Primate Research Institute, Kyoto University, 41-2 Kanrin, Inuyama, Aichi, 484-8506, Japan.

5

Higher Brain Function Research, Sumitomo Dainippon Pharma, Co., Ltd., 33-94 Enoki-cho, Suita, Osaka, 564-0053, Japan. Electronic address: kazuhito-ikeda@ds-pharma.co.jp.

Abstract

Eye tracking systems are used to investigate eyes position and gaze patterns presumed as eye contact in humans. Eye contact is a useful biomarker of social communication and known to be deficient in patients with autism spectrum disorders (ASDs). Interestingly, the same eye tracking systems have been used to directly compare face scanning patterns in some non-human primates to those in human. Thus, eye tracking is expected to be a useful translational technique for investigating not only social attention and visual interest, but also the effects of psychiatric drugs, such as oxytocin, a neuropeptide that regulates social behavior. In this study, we report on a newly established method for eye tracking in common marmosets as unique New World primates that, like humans, use eye contact as a mean of communication. Our investigation was aimed at characterizing these primates face scanning patterns and evaluating the effects of oxytocin on their eye contact behavior. We found that normal common marmosets spend more time viewing the eyes region in common marmoset's picture than the mouth region or a scrambled picture. In oxytocin experiment, the change in eyes/face ratio was significantly greater in the oxytocin group than in the vehicle group. Moreover, oxytocin-induced increase in the change in eyes/face ratio was completely blocked by the oxytocin receptor antagonist L-368,899. These results indicate that eye tracking in common marmosets may be useful for evaluating drug candidates targeting psychiatric conditions, especially ASDs.

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:28586711

DOI:10.1016/j.psyneuen.2017.05.009

"Trouble du spectre de l'autisme": neuropathologie et modèles animaux

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme"  (TSA) a un impact majeur sur le développement et l'intégration sociale des personnes touchées et est le plus héritable des troubles psychiatriques. Une augmentation de l'incidence des cas de TSA a provoqué une poussée des efforts de recherche sur les processus neuropathologiques sous-jacents. L'équipe présente un aperçu des résultats actuels dans les études sur la neuropathologie des TSA en utilisant deux approches expérimentales, les cerveaux humains post-mortem et les modèles animaux de TSA, et discute des chevauchements, des limites et de la signification de chacun.

L'examen post-mortem des cerveaux TSA a révélé des changements globaux, y compris des matières grasses et blanches désorganisées, un nombre accru de neurones, une diminution du volume de soma neuronal  et une augmentation du neuropil (Note de trad. source Wikipédia: le neuropile est la partie du tissu nerveux située entre les principales cellules constituant la substance grise du système nerveux central. ), les derniers changements dans les densités des épines dendritiques, la vascularisation cérébrale et la glie. Les zones corticales et non corticales montrent des anomalies spécifiques  dans la morphologie neuronale et l'organisation cytoarchitecturale, avec des résultats cohérents rapportés pour le cortex préfrontal, le gyrus fusiforme, le cortex fronto-intestinal, le cortex cingulé, l'hippocampe, l'amygdale, le cervelet et le tronc cérébral. 

Les modèles animaux génétiquement modifiés comprennent ceux basés sur des gènes ASD monogènes bien étudiés (NLGN3, NLGN4, NRXN1, CNTNAP2, SHANK3, MECP2, FMR1, TSC1 / 2), les nouveaux gènes de risque (CHD8, SCN2A, SYNGAP1, ARID1B, GRIN2B, DSCAM, TBR1 ) et les variations du nombre de copie (suppression 15q11-q13, microdélétion 15q13.3, duplication 15q11-13, suppression 16p11.2 et duplication, suppression 22q11.2). 

 

Acta Neuropathol. 2017 Jun 5. doi: 10.1007/s00401-017-1736-4.

Autism spectrum disorder: neuropathology and animal models

Varghese M^1,2, Keshav N^1,2,3, Jacot-Descombes S^1,2,4, Warda T^1,2, Wicinski B^1,2, Dickstein DL^1,2,5, Harony-Nicolas H^3,6, De Rubeis S^3,6, Drapeau E^3,6, Buxbaum JD^1,2,3,6, Hof PR^7,8,9.

Author information

1

Fishberg Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Box 1639, One Gustave L. Levy Place, New York, NY, 10029, USA.

2

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

3

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

4

Unit of Psychiatry, Department of Children and Teenagers, University Hospitals and School of Medicine, Geneva, CH-1205, Switzerland.

5

Department of Pathology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, 20814, USA.

6

Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

7

Fishberg Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Box 1639, One Gustave L. Levy Place, New York, NY, 10029, USA. patrick.hof@mssm.edu.

8

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA. patrick.hof@mssm.edu.

9

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA. patrick.hof@mssm.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) has a major impact on the development and social integration of affected individuals and is the most heritable of psychiatric disorders. An increase in the incidence of ASD cases has prompted a surge in research efforts on the underlying neuropathologic processes. We present an overview of current findings in neuropathology studies of ASD using two investigational approaches, postmortem human brains and ASD animal models, and discuss the overlap, limitations, and significance of each. Postmortem examination of ASD brains has revealed global changes including disorganized gray and white matter, increased number of neurons, decreased volume of neuronal soma, and increased neuropil, the last reflecting changes in densities of dendritic spines, cerebral vasculature and glia. Both cortical and non-cortical areas show region-specific abnormalities in neuronal morphology and cytoarchitectural organization, with consistent findings reported from the prefrontal cortex, fusiform gyrus, frontoinsular cortex, cingulate cortex, hippocampus, amygdala, cerebellum and brainstem. The paucity of postmortem human studies linking neuropathology to the underlying etiology has been partly addressed using animal models to explore the impact of genetic and non-genetic factors clinically relevant for the ASD phenotype. Genetically modified models include those based on well-studied monogenic ASD genes (NLGN3, NLGN4, NRXN1, CNTNAP2, SHANK3, MECP2, FMR1, TSC1/2), emerging risk genes (CHD8, SCN2A, SYNGAP1, ARID1B, GRIN2B, DSCAM, TBR1), and copy number variants (15q11-q13 deletion, 15q13.3 microdeletion, 15q11-13 duplication, 16p11.2 deletion and duplication, 22q11.2 deletion). Models of idiopathic ASD include inbred rodent strains that mimic ASD behaviors as well as models developed by environmental interventions such as prenatal exposure to sodium valproate, maternal autoantibodies, and maternal immune activation. In addition to replicating some of the neuropathologic features seen in postmortem studies, a common finding in several animal models of ASD is altered density of dendritic spines, with the direction of the change depending on the specific genetic modification, age and brain region. Overall, postmortem neuropathologic studies with larger sample sizes representative of the various ASD risk genes and diverse clinical phenotypes are warranted to clarify putative etiopathogenic pathways further and to promote the emergence of clinically relevant diagnostic and therapeutic tools. In addition, as genetic alterations may render certain individuals more vulnerable to developing the pathological changes at the synapse underlying the behavioral manifestations of ASD, neuropathologic investigation using genetically modified animal models will help to improve our understanding of the disease mechanisms and enhance the development of targeted treatments.

PMID: 28584888

DOI: 10.1007/s00401-017-1736-4

Le rôle du système vasopressine antioxydine / arginine dans les modèles animaux du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

L'ocytocine non peptide (OXT) et l'arginine vasopressine (AVP) sont deux médiateurs clés dans la régulation de divers aspects des comportements sociaux des mammifères. Il existe des preuves selon lesquelles des variantes génétiques du système OXT / AVP existent dans le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et que ce système est dysfonctionnel au moins dans certaines entités TSA.  Ces résultats ont stimulé l'intérêt d'effectuer des études testant l'application thérapeutique potentielle d'OXT / AVP dans les TSA. D'après les résultats des modèles animaux qui montrent des altérations du système OXT / AVP, on a laissé entendre que l'administration à dose unique ou multiple ou la stimulation de la libération endogène peuvent améliorer plusieurs déficits sociaux. Les chercheurs examinent de manière exhaustive le rôle du système OXT / AVP dans la reconnaissance sociale, l'interaction sociale et le comportement maternel à la lumière des différents modèles animaux ASD et des études sur les patients. Leur étude porte davantage sur les implications pour les interventions pharmacologiques liées à l'OXT / AVP pour atténuer les déficits sociaux dans les TSA dans le futur.

 

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:135-158. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_8.

The Role of the Oxytocin/Arginine Vasopressin System in Animal Models of Autism Spectrum Disorder

Zhang R^1,2,3, Xu XJ^4,5,6,7, Zhang HF^4,5,6,8, Han SP⁹, Han JS^4,5,6.

Author information

1

Neuroscience Research Institute, Peking University, Beijing, China. zhangrong@bjmu.edu.cn

2

Department of Neurobiology, Health Science Center, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing, China. zhangrong@bjmu.edu.cn

3

Key Laboratory for Neuroscience, Ministry of Education/National Health and Family Planning Commission, Peking University, Beijing, China. zhangrong@bjmu.edu.cn.

4

Neuroscience Research Institute, Peking University, Beijing, China.

5

Department of Neurobiology, Health Science Center, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing, China.

6

Key Laboratory for Neuroscience, Ministry of Education/National Health and Family Planning Commission, Peking University, Beijing, China.

7

Department of Scientific Research, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China.

8

Fujian Provincial Key Laboratory of Neurodegenerative Disease and Aging Research, Institute of Neuroscience, College of Medicine, Collaborative Innovation Center for Brain Science, Xiamen University, Xiamen, China.

9

Wuxi shenpingxintai Medical Technology Co., Ltd., Wuxi, China.

Abstract

The nonapeptides oxytocin (OXT) and arginine vasopressin (AVP) are two key mediators in regulating various aspects of mammalian social behaviours. There are several lines of evidence that genetic variants of the OXT/AVP system exist in autism spectrum disorder (ASD) and that this system is dysfunctional at least in some ASD entities. These findings have stimulated the interest to perform studies testing the potential therapeutic application of OXT/AVP in ASD. In this respect animal models are critical for investigating the pathophysiology and for compound screening leading to new therapeutic approaches. Based on findings in animal models that show alterations of the OXT/AVP system, it has been hypothesised that single- or multiple-dose administration or the stimulation of endogenous release can improve several social deficits. Here we comprehensively review the role of the OXT/AVP system in social recognition, social interaction and maternal behaviour in the light of different ASD animal models and patient studies. We further discuss implications for OXT/AVP-related pharmacological interventions to alleviate social deficits in ASD in the future.

PMID:28551755

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_8

Dysfonctionnement extracérébral dans les modèles animaux du "trouble du spectre de l'autisme"

Traduction: G.M.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:159-187. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_9.

Extracerebral Dysfunction in Animal Models of Autism Spectrum Disorder

Hill-Yardin EL^1,2, McKeown SJ^3,4, Novarino G⁵, Grabrucker AM^6,7.

Author information

1

Department of Physiology, University of Melbourne, Melbourne, Australia.

2

School of Health and Biomedical Sciences, RMIT University, Melbourne, Australia.

3

Department of Anatomy and Neuroscience, University of Melbourne, Melbourne, Australia.

4

Department of Anatomy and Developmental Biology, Monash University, Clayton, Australia.

5

Institute of Science and Technology Austria, Klosterneuburg, Austria.

6

WG Molecular Analysis of Synaptopathies, Department of Neurology, Neurocenter of Ulm University, Ulm, Germany. andreas.grabrucker@uni-ulm.de

7

Department of Biological Sciences, University of Limerick, Limerick, Ireland. andreas.grabrucker@uni-ulm.de.

Abstract

Les facteurs génétiques pourraient être largement responsables du développement du "trouble du spectre de l'autisme (TSA) qui seul ou en combinaison avec des facteurs de risque environnementaux particuliers déclenchent la "pathologie". Des mutations multiples identifiées chez les patients avec un diagnostic de TSA qui altèrent la fonction synaptique dans le système nerveux central sont bien étudiées dans les modèles animaux. La façon dont ces mutations peuvent interagir avec d'autres facteurs de risque n'est pas entièrement comprise. De plus, comment les systèmes en dehors du cerveau sont modifiés dans le contexte de la TSA est un domaine de recherche émergeant.
Les influences extracérébrales sur la physiologie pourraient commencer dans l'utérus et contribuer à des changements dans le cerveau et au développement d'autres systèmes corporels et conduire à des changements épigénétiques. Par conséquent, de multiples études récentes ont visé à élucider le rôle des interactions génes-environnement dans les TSA. Ici, nous fournissons un aperçu des systèmes extracérébraux qui pourraient jouer un rôle associatif important dans les TSA et examinons les preuves concernant les rôles potentiels de l'inflammation, des trace de métaux, du métabolisme, de la susceptibilité génétique, de la fonction du système nerveux entérique et du microbiote du tractus gastro-intestinal (GI) sur le développement des endophénotypes dans les modèles animaux de TSA. En influençant les conditions environnementales, il pourrait être possible de réduire ou de limiter la gravité de la "pathologie" TSA.  
Genetic factors might be largely responsible for the development of autism spectrum disorder (ASD) that alone or in combination with specific environmental risk factors trigger the pathology. Multiple mutations identified in ASD patients that impair synaptic function in the central nervous system are well studied in animal models. How these mutations might interact with other risk factors is not fully understood though. Additionally, how systems outside of the brain are altered in the context of ASD is an emerging area of research. Extracerebral influences on the physiology could begin in utero and contribute to changes in the brain and in the development of other body systems and further lead to epigenetic changes. Therefore, multiple recent studies have aimed at elucidating the role of gene-environment interactions in ASD. Here we provide an overview on the extracerebral systems that might play an important associative role in ASD and review evidence regarding the potential roles of inflammation, trace metals, metabolism, genetic susceptibility, enteric nervous system function and the microbiota of the gastrointestinal (GI) tract on the development of endophenotypes in animal models of ASD. By influencing environmental conditions, it might be possible to reduce or limit the severity of ASD pathology.

PMID: 28551756

DOI: 10.1007/978-3-319-52498-6_9

Les progrès dans la compréhension de la physiopathologie des troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles du développement neurologique hétérogènes communs avec la triade typique de symptômes: troubles de l'interaction sociale, anomalies du langage et de la communication et comportement stéréotypé. Malgré une recherche approfondie, l'étiologie et la pathogenèse des TSA demeurent largement incertaines. Le manque de connaissances solides sur les mécanismes de ces troubles diminue les possibilités de traitement pathogénétique de l'autisme. Différentes théories sont proposées pour expliquer la pathophysiologie sous-jacente aux TSA. Malgré le fait qu'aucun d'entre eux n'est en mesure d'expliquer complètement les altérations du système nerveux des patients avec un diagnostic de TSA, ces hypothèses ont contribué à mettre en évidence les mécanismes les plus importants dans le développement de ce trouble complexe. Certaines théories nouvelles sont basées sur des études de neurovisualisation, d'autres sur les données provenant d'études génomiques, qui sont de plus en plus disponibles dans le monde entier. Comme la recherche dans ce domaine dépend en grande partie des modèles animaux, il y a une discussion en cours et la recherche de la reproduction la plus appropriée de la pathologie. Ici, l'étude fournit un aperçu des théories actuelles de l'origine et du développement des TSA discutées dans le contexte des modèles existants et propose des modèle murins du TSA.

Behav Brain Res. 2017 May 9. pii: S0166-4328(17)30431-X. doi: 10.1016/j.bbr.2017.04.038.

Advances in Understanding the Pathophysiology of Autism Spectrum Disorders

Yenkoyan K¹, Grigoryan A², Fereshetyan K³, Yepremyan D³.

Author information

1

Yerevan State Medical University, Biochemistry Department, Yerevan, Armenia. Electronic address: konstantin.yenkoyan@meduni.am

2

Yerevan State Medical University, Pathophysiology Department, Yerevan, Armenia.

3

Yerevan State Medical University, Biochemistry Department, Yerevan, Armenia.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are common heterogeneous neurodevelopmental disorders with typical triad of symptoms: impaired social interaction, language and communication abnormalities, and stereotypical behavior. Despite extensive research, the etiology and pathogenesis of ASD remain largely unclear. The lack of solid knowledge on the mechanisms of these disorders decreases the opportunities for pathogenetic treatment of autism. Various theories where proposed in order to explain the pathophysiology underlying ASD. Despite the fact that none of them is able to completely explain the impairments in the nervous system of ASD patients, these hypotheses were instrumental in highlighting the most important mechanisms in the development of this complex disorder. Some new theories are based on neurovisualization studies, others on the data from genomic studies, which become increasingly available worldwide. As the research in this field is largely dependent on the animal models, there is an ongoing discussion and search for the most appropriate one adequately reproducing the pathology. Here we provide an overview of current theories of the origin and development of ASD discussed in the context of existing and proposed rodent models of ASD.

Copyright © 2017. Published by Elsevier B.V.

PMID: 28499914

DOI: 10.1016/j.bbr.2017.04.038