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01 janvier 2018

Identification des épitopes antigéniques des auto-anticorps maternels dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Plusieurs groupes ont décrit la présence d'auto-anticorps maternels réagissant au cerveau du fœtus dans le plasma de certaines mères dont les enfants présentent des troubles du spectre de l'autisme (TSA). L'équipe a précédemment identifié sept auto-antigènes ciblés par ces auto-anticorps maternels, chacun d'entre eux étant exprimé à des niveaux significatifs dans le cerveau en développement et ayant démontré des rôles dans le développement neurologique typique. Pour mieux comprendre le répertoire de liaison des autoanticorps maternels, ainsi que la présence de différences significatives en ce qui concerne la reconnaissance et la liaison de ces auto-anticorps anti-TSA à chacun de ces autoantigènes neuronaux, les chercheurs ont utilisé des microarrays peptidiques chevauchants incubés avec des échantillons de plasma maternel. obtenu à partir de l'étude sur le risque d'autisme chez les enfants issus de la génétique et de l'environnement (CHARGE).  
Dans le but d'identifier les séquences d'épitopes les plus reconnues (immunodominantes) ciblées par les autoanticorps maternels pour chacun des sept autoantigènes spécifiques aux TSA, les réseaux ont été analysés avec du plasma provenant de mères avec enfants à travers des groupes diagnostiques (TSA et TD). étaient positifs pour au moins un antigène par Western blot (N = 67) ou des mères témoins négatives qui ne réagissaient pas à l'un des autoantigènes (N = 18). Parmi les 63 peptides identifiés avec les microréseaux de découverte, au moins un peptide immunodominant a été identifié avec succès pour chacune des sept protéines antigéniques en utilisant des microréseaux de criblage sélectif subséquents. De plus, bien que limité par notre taille d'échantillon relativement faible, il y avait des peptides qui étaient distinctement reconnus par les autoanticorps par rapport au diagnostic. 
Ces résultats suggèrent qu'il existe des différences dans le répertoire de liaison entre les échantillons maternels antigéniques positifs à l'antigène et les échantillons TD. De plus, les autoanticorps dans le plasma provenant de mères d'enfants avec un diagnostic de TSA se liaient à un ensemble plus divers de peptides, et il y avait des combinaisons de liaison peptidique spécifiques observées seulement dans ce groupe.  
De futures études sont en cours pour déterminer les acides aminés essentiels nécessaires à la liaison des auto-anticorps, qui seront essentiels dans le développement d'une stratégie thérapeutique potentielle pour les TSA liés aux auto-anticorps maternels (MAR).

Brain Behav Immun. 2017 Dec 28. pii: S0889-1591(17)30555-X. doi: 10.1016/j.bbi.2017.12.014.

Identification of the Antigenic Epitopes of Maternal Autoantibodies in Autism Spectrum Disorders

Author information

1
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: elizabethfox88@gmail.com.
2
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: drkjones@ucdavis.edu.
3
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA. Electronic address: tmvu@ucdavis.edu.
4
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; Department of Medical Microbiology and Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA. Electronic address: pashwood@ucdavis.edu.
5
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: javandewater@ucdavis.edu.

Abstract

Several groups have described the presence of fetal brain-reactive maternal autoantibodies in the plasma of some mothers whose children have autism spectrum disorder (ASD). We previously identified seven autoantigens targeted by these maternal autoantibodies, each of which is expressed at significant levels in the developing brain and has demonstrated roles in typical neurodevelopment. To further understand the binding repertoire of the maternal autoantibodies, as well as the presence of any meaningful differences with respect to the recognition and binding of these ASD- specific autoantibodies to each of these neuronal autoantigens, we utilized overlapping peptide microarrays incubated with maternal plasma samples obtained from the Childhood Autism Risk from Genetics and Environment (CHARGE) Study. In an effort to identify the most commonly recognized (immunodominant) epitope sequences targeted by maternal autoantibodies for each of the seven ASD-specific autoantigens, arrays were screened with plasma from mothers with children across diagnostic groups (ASD and typically developing (TD)) that were positive for at least one antigen by western blot (N=67) or negative control mothers unreactive to any of the autoantigens (N=18). Of the 63 peptides identified with the discovery microarrays, at least one immunodominant peptide was successfully identified for each of the seven antigenic proteins using subsequent selective screening microarrays. Furthermore, while limited by our relatively small sample size, there were peptides that were distinctly recognized by autoantibodies relative to diagnosis For example, reactivity was observed exclusively in mothers of children of ASD towards several peptides, including the LDH-B peptides DCIIIVVSNPVDILT (9.1% ASD vs. 0% TD; odds ratio (95% CI) = 6.644 (0.355 - 124.384)) and PVAEEEATVPNNKIT (5.5% ASD vs. 0% TD; odds ratio (95% CI) = 4.067 (0.203 - 81.403)).These results suggest that there are differences in the binding repertoire between the antigen positive ASD and TD maternal samples. Further, the autoantibodies in plasma from mothers of children with ASD bound to a more diverse set of peptides, and there were specific peptide binding combinations observed only in this group. Future studies are underway to determine the critical amino acids necessary for autoantibody binding, which will be essential in developing a potential therapeutic strategy for maternal autoantibody related (MAR) ASD.

PMID:29289663
DOI:10.1016/j.bbi.2017.12.014

29 avril 2017

Des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs d'ocytocine sans ponts disulfure

Aperçu: G.M.
L'oxytocine (OT) est un neuropeptide impliqué dans une grande variété d'actions physiologiques. 
De nombreuses études sur l'homme ont révélé le potentiel de l'OT pour traiter les troubles du spectre de l'autisme.
OT interagit avec le récepteur OT (OTR) ainsi que les récepteurs vasopressine 1a et 1b (V1aR, V1bR) comme agoniste, et l'activité agoniste pour V1aR et V1bR peut avoir un impact négatif sur les effets thérapeutiques de l'agonisme OTR dans le SNC. 
Les chercheurs ont étudié une modification complète de l'AT et obtenu de nouveaux analogues de l'OT qui présentaient une forte puissance à l'OTR avec une sélectivité marquée. Ces agonistes sélectifs d'OTR pourraient être utiles pour enquêter sur les effets médiés par l'OTR sur les troubles  

Bioorg Med Chem Lett. 2017 Apr 12. pii: S0960-894X(17)30406-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.04.030

Potent and selective oxytocin receptor agonists without disulfide bridges

Author information

1
Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company, Ltd., Fujisawa 251-8555, Japan.
2
Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company, Ltd., Fujisawa 251-8555, Japan. Electronic address: taiji.asami@takeda.com

Abstract

Oxytocin (OT) is a neuropeptide involved in a wide variety of physiological actions, both peripherally and centrally. Many human studies have revealed the potential of OT to treat autism spectrum disorders and schizophrenia. OT interacts with the OT receptor (OTR) as well as vasopressin 1a and 1b receptors (V1aR, V1bR) as an agonist, and agonistic activity for V1aR and V1bR may have a negative impact on the therapeutic effects of OTR agonism in the CNS. An OTR-selective agonistic peptide, FE 202767, in which the structural differences from OT are a sulfide bond instead of a disulfide bond, and N-alkylglycine replacement for Pro at position 7, was reported. However, the effects of amino acid substitutions in OT have not been comprehensively investigated to compare OTR, V1aR, and V1bR activities. This led us to obtain a new OTR-selective analog by comprehensive amino acid substitutions of OT and replacement of the disulfide bond. A systematic amino acid scanning (Ala, Leu, Phe, Ser, Glu, or Arg) of desamino OT (dOT) at positions 2, 3, 4, 5, 7, and 8 revealed the tolerability for the substitution at positions 7 and 8. Further detailed study showed that trans-4-hydroxyproline (trans-Hyp) at position 7 and γ-methylleucine [Leu(Me)] at position 8 were markedly effective for improving receptor selectivity without decreasing the potency at the OTR. Subsequently, a combination of these amino acid substitutions with the replacement of the disulfide bond of dOT analogs with a sulfide bond (carba analog) or an amide bond (lactam analog) yielded several promising analogs, including carba-1-[trans-Hyp7,Leu(Me)8]dOT (14) with a higher potency (7.2pM) at OTR than that of OT and marked selectivity (>10,000-fold) over V1aR and V1bR. Hence, we investigated comprehensive modification of OT and obtained new OT analogs that exhibited high potency at OTR with marked selectivity. These OTR-selective agonists could be useful to investigate OTR-mediated effects on psychiatric disorders.
PMID: 28438540
DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.04.030

26 avril 2015

L'ocytocine conditionne les relations intergroupes grâce à la régulation à la hause dans le groupe d'appartenance de l'empathie,de la coopération, de la conformité, et de la protection

Traduction: G.M.

 2015 Mar 31. pii: S0006-3223(15)00259-0. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.03.020.

Oxytocin Conditions Intergroup Relations Through Upregulated In-Group Empathy, Cooperation, Conformity, and Defense

  • 1Department of Psychology, University of Amsterdam, The Netherlands.; Center for Experimental Economics and Political Decision Making, University of Amsterdam, The Netherlands.; Amsterdam Brain and Cognition, University of Amsterdam, The Netherlands.. Electronic address: c.k.w.dedreu@uva.nl.
  • 2Department of Psychology, University of Amsterdam, The Netherlands.; Amsterdam Brain and Cognition, University of Amsterdam, The Netherlands.
Abstract
Humans live in, rely on, and contribute to groups. Evolution may have biologically prepared them to quickly identify others as belonging to the in-group (versus not), to decode emotional states, and to empathize with in-group members; to learn and conform to group norms and cultural practices; to extend and reciprocate trust and cooperation; and to aggressively protect the in-group against outside threat. We review evidence that these components of human group psychology rest on and are modulated by the hypothalamic neuropeptide oxytocin. It appears that oxytocin motivates and enables humans to 1) like and empathize with others in their groups, 2) comply with group norms and cultural practices, and 3) extend and reciprocate trust and cooperation, which may give rise to intergroup discrimination and sometimes defensive aggression against threatening (members of) out-groups. We explore the possibility that deficiencies in (components of) group psychology, seen in autistic spectrum disorder, schizophrenia, and borderline personality and social anxiety disorders, may be reduced by oxytocin administration. Avenues for new research are highlighted, and implications for the role of oxytocin in cooperation and competition within and between groups are discussed.
Résumé
Les humains vivent, se appuient sur, et contribuent à des groupes. L'évolution peut les avoir biologiquement préparés pour identifier rapidement les autres comme appartenant à leur groupe (versusnon), pour décoder les états émotionnels, et sympathiser avec les membres du groupe; pour apprendre et se conformer aux normes du groupe et aux pratiques culturelles; pour étendre et rendre la confiance réciproque et la coopération; et pour protéger agressivement l'en groupe contre une menace extérieure. 
Nous examinons la preuve que ces composants de groupe humain reposent sur la psychologie et sont modulés par l'ocytocine, neuropeptide hypothalamique . Il semble que l'ocytocine motive et permette aux humains de :
  1. aimer et sympathiser avec les autres dans leurs groupes,
  2. se conformer aux normes du groupe et aux pratiques culturelles, et
  3. étendre et rendre la confiance réciproque et la coopération, ce qui peut donner lieu à des discriminations intergroupes  et parfois des agressions défensives contre les menaçants (les membres de) hors-groupes. 


Nous explorons la possibilité que les carences (en composants) dans le domaine de la psychologie, vu dans le trouble du spectre autistique, la schizophrénie et la personnalité limite et les troubles de l'anxiété, peuvent être réduites par l'administration d'ocytocine.

Les voies pour de nouvelles recherches sont mises en évidence, et les implications du rôle de l'ocytocine dans la coopération et la concurrence au sein et entre les groupes sont discutées.
Copyright © 2015 Society of Biological Psychiatry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
PMID: 25908497