Identification des épitopes antigéniques des auto-anticorps maternels dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Plusieurs groupes ont décrit la présence d'auto-anticorps maternels réagissant au cerveau du fœtus dans le plasma de certaines mères dont les enfants présentent des troubles du spectre de l'autisme (TSA). L'équipe a précédemment identifié sept auto-antigènes ciblés par ces auto-anticorps maternels, chacun d'entre eux étant exprimé à des niveaux significatifs dans le cerveau en développement et ayant démontré des rôles dans le développement neurologique typique. Pour mieux comprendre le répertoire de liaison des autoanticorps maternels, ainsi que la présence de différences significatives en ce qui concerne la reconnaissance et la liaison de ces auto-anticorps anti-TSA à chacun de ces autoantigènes neuronaux, les chercheurs ont utilisé des microarrays peptidiques chevauchants incubés avec des échantillons de plasma maternel. obtenu à partir de l'étude sur le risque d'autisme chez les enfants issus de la génétique et de l'environnement (CHARGE).  

Dans le but d'identifier les séquences d'épitopes les plus reconnues (immunodominantes) ciblées par les autoanticorps maternels pour chacun des sept autoantigènes spécifiques aux TSA, les réseaux ont été analysés avec du plasma provenant de mères avec enfants à travers des groupes diagnostiques (TSA et TD). étaient positifs pour au moins un antigène par Western blot (N = 67) ou des mères témoins négatives qui ne réagissaient pas à l'un des autoantigènes (N = 18). Parmi les 63 peptides identifiés avec les microréseaux de découverte, au moins un peptide immunodominant a été identifié avec succès pour chacune des sept protéines antigéniques en utilisant des microréseaux de criblage sélectif subséquents. De plus, bien que limité par notre taille d'échantillon relativement faible, il y avait des peptides qui étaient distinctement reconnus par les autoanticorps par rapport au diagnostic. 

Ces résultats suggèrent qu'il existe des différences dans le répertoire de liaison entre les échantillons maternels antigéniques positifs à l'antigène et les échantillons TD. De plus, les autoanticorps dans le plasma provenant de mères d'enfants avec un diagnostic de TSA se liaient à un ensemble plus divers de peptides, et il y avait des combinaisons de liaison peptidique spécifiques observées seulement dans ce groupe.  

De futures études sont en cours pour déterminer les acides aminés essentiels nécessaires à la liaison des auto-anticorps, qui seront essentiels dans le développement d'une stratégie thérapeutique potentielle pour les TSA liés aux auto-anticorps maternels (MAR).

Brain Behav Immun. 2017 Dec 28. pii: S0889-1591(17)30555-X. doi: 10.1016/j.bbi.2017.12.014.

Identification of the Antigenic Epitopes of Maternal Autoantibodies in Autism Spectrum Disorders

Edmiston E¹, Jones KL², Vu T³, Ashwood P⁴, Van de Water J⁵.

Author information

1

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: elizabethfox88@gmail.com.

2

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: drkjones@ucdavis.edu.

3

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA. Electronic address: tmvu@ucdavis.edu.

4

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; Department of Medical Microbiology and Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA. Electronic address: pashwood@ucdavis.edu.

5

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: javandewater@ucdavis.edu.

Abstract

Several groups have described the presence of fetal brain-reactive maternal autoantibodies in the plasma of some mothers whose children have autism spectrum disorder (ASD). We previously identified seven autoantigens targeted by these maternal autoantibodies, each of which is expressed at significant levels in the developing brain and has demonstrated roles in typical neurodevelopment. To further understand the binding repertoire of the maternal autoantibodies, as well as the presence of any meaningful differences with respect to the recognition and binding of these ASD- specific autoantibodies to each of these neuronal autoantigens, we utilized overlapping peptide microarrays incubated with maternal plasma samples obtained from the Childhood Autism Risk from Genetics and Environment (CHARGE) Study. In an effort to identify the most commonly recognized (immunodominant) epitope sequences targeted by maternal autoantibodies for each of the seven ASD-specific autoantigens, arrays were screened with plasma from mothers with children across diagnostic groups (ASD and typically developing (TD)) that were positive for at least one antigen by western blot (N=67) or negative control mothers unreactive to any of the autoantigens (N=18). Of the 63 peptides identified with the discovery microarrays, at least one immunodominant peptide was successfully identified for each of the seven antigenic proteins using subsequent selective screening microarrays. Furthermore, while limited by our relatively small sample size, there were peptides that were distinctly recognized by autoantibodies relative to diagnosis For example, reactivity was observed exclusively in mothers of children of ASD towards several peptides, including the LDH-B peptides DCIIIVVSNPVDILT (9.1% ASD vs. 0% TD; odds ratio (95% CI) = 6.644 (0.355 - 124.384)) and PVAEEEATVPNNKIT (5.5% ASD vs. 0% TD; odds ratio (95% CI) = 4.067 (0.203 - 81.403)).These results suggest that there are differences in the binding repertoire between the antigen positive ASD and TD maternal samples. Further, the autoantibodies in plasma from mothers of children with ASD bound to a more diverse set of peptides, and there were specific peptide binding combinations observed only in this group. Future studies are underway to determine the critical amino acids necessary for autoantibody binding, which will be essential in developing a potential therapeutic strategy for maternal autoantibody related (MAR) ASD.

PMID:29289663

DOI:10.1016/j.bbi.2017.12.014