ANKRD11 associé à la déficience intellectuelle et à l'autisme régule la différenciation des dendrites via la voie de signalisation BDNF / TrkB

Aperçu: G.M.

L'haplo-insuffisance  de ANKRD11 en raison de mutations de suppression ou de troncature provoque le syndrome de KBG, un désordre génétique rare caractérisé par une déficience intellectuelle, un "trouble du spectre de l'autisme", et des anomalies craniofacial. Cependant, on sait peu de choses sur le rôle neurobiologique de ANKRD11 pendant le développement du cerveau.  

Ici, l'équipe montre que ANKRD11 régule la migration des neurones pyramidaux et la différenciation dendritique dans le cortex cérébral en développement. En utilisant une approche de manipulation in utero, nous avons trouvé que le knockdown de Ankrd11 retardait la migration radiale des neurones corticaux. Les neurones déficients en ANKRD11 présentaient une croissance et une ramification des dendrites nettement réduites ainsi qu'une morphologie anormale de la colonne dendritique. Ankrd11 knockdown a supprimé l'acétylation de molécules épigénétiques telles que p53 et Histone H3. De plus, les niveaux d'ARNm des gènes liés à la croissance de Trkb, Bdnf et neurites ont été régulés à la baisse dans les neurones corticaux déficients en ANKRD11. La région du promoteur Trkb était largement dépourvue d'Histone H3 et de p53 acétylées, et était plutôt occupée par MeCP2 et DNMT1. La surexpression de TrkB a sauvé la croissance anormale des dendrites dans ces cellules. 

Ces résultats démontrent un nouveau rôle pour ANKRD11 dans la différenciation des neurones au cours du développement du cerveau et suggèrent une modification épigénétique comme une caractéristique moléculaire clé sous-jacente au syndrome KBG.

Neurobiol Dis. 2017 Dec 21. pii: S0969-9961(17)30293-0. doi: 10.1016/j.nbd.2017.12.008.

ANKRD11 associated with intellectual disability and autism regulates dendrite differentiation via the BDNF/TrkB signaling pathway

Ka M¹, Kim WY².

Author information

1

Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States.

2

Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States. Electronic address: wooyang.kim@unmc.edu.

Abstract

Haploinsufficiency of ANKRD11 due to deletion or truncation mutations causes KBG syndrome, a rare genetic disorder characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, and craniofacial abnormalities. However, little is known about the neurobiological role of ANKRD11 during brain development. Here we show that ANKRD11 regulates pyramidal neuron migration and dendritic differentiation in the developing moue cerebral cortex. Using an in utero manipulation approach, we found that Ankrd11 knockdown delayed radial migration of cortical neurons. ANKRD11-deficient neurons displayed markedly reduced dendrite growth and branching as well as abnormal dendritic spine morphology. Ankrd11 knockdown suppressed acetylation of epigenetic molecules such as p53 and Histone H3. Furthermore, the mRNA levels of Trkb, Bdnf, and neurite growth-related genes were downregulated in ANKRD11-deficient cortical neurons. The Trkb promoter region was largely devoid of acetylated Histone H3 and p53, and was instead occupied with MeCP2 and DNMT1. Overexpression of TrkB rescued abnormal dendrite growth in these cells. Our findings demonstrate a novel role for ANKRD11 in neuron differentiation during brain development and suggest an epigenetic modification as a potential key molecular feature underlying KBG syndrome.

KEYWORDS:

ANKRD11; Arborization; Autism; BDNF; Dendrite; Dendritic spine; Histone acetylation; Intellectual disability; TrkB

PMID:29274743

DOI:10.1016/j.nbd.2017.12.008