Métabolomique non ciblée des "troubles du spectre de l'autisme" : état actuel et perspectives

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un groupe de troubles du développement neurologique caractérisé par des déficits dans l'enfance de la communication et des interactions sociales. Bien que l'étiologie exacte de la plupart des cas de TSA ne soit pas connue, il a été proposé qu'une partie soit associée à diverses anomalies métaboliques, notamment un dysfonctionnement mitochondrial, des troubles du métabolisme du cholestérol et des anomalies du folate. Des tests biochimiques ciblés tels que les profils plasmatiques d'acides aminés et d'acylcarnitine ont montré une utilité limitée pour aider au diagnostic et à la prise en charge de tels patients. La métabolomique non ciblée est toutefois devenue un outil prometteur pour le dépistage des anomalies biochimiques sous-jacentes et la gestion du traitement, ainsi que pour la recherche de nouveaux biomarqueurs potentiels du trouble. Ici, nous passons en revue les principes et la méthodologie qui sous-tendent la métabolomique non ciblée, les récentes études pilotes utilisant cette technologie et les domaines dans lesquels elle pourrait être intégrée dans les soins aux enfants de ce trouble à l’avenir.

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Front Psychiatry. 2019 Sep 10;10:647. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00647. eCollection 2019.

Untargeted Metabolomics for Autism Spectrum Disorders: Current Status and Future Directions

Glinton KE¹, Elsea SH¹.

Author information

1

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United States.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of neurodevelopment disorders characterized by childhood onset deficits in social communication and interaction. Although the exact etiology of most cases of ASDs is unknown, a portion has been proposed to be associated with various metabolic abnormalities including mitochondrial dysfunction, disorders of cholesterol metabolism, and folate abnormalities. Targeted biochemical testing like plasma amino acid and acylcarnitine profiles have demonstrated limited utility in helping to diagnose and manage such patients. Untargeted metabolomics has emerged, however, as a promising tool in screening for underlying biochemical abnormalities and managing treatment and as a means of investigating possible novel biomarkers for the disorder. Here, we review the principles and methodology behind untargeted metabolomics, recent pilot studies utilizing this technology, and areas in which it may be integrated into the care of children with this disorder in the future.

PMID:31551836

PMCID:PMC6746843

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00647

Aperçu: G.M.

Les chercheurs ont analysé les perturbations de l'homéostasie du cholestérol chez les maladies neurodégénératives répandues (maladies de l'Alzheimer et de Parkinson) et les troubles du spectre de l'autisme. Ils se sont intéressés aux dysfonctionnements synaptiques qui pourraient résulter des changements de la disponibilité du cholestérol membranaire et de la production d'oxysterol. 

Les manipulations pharmacologiques et génétiques de l'homéostasie du cholestérol dans le cerveau chez les modèles animaux ont souvent des effets marqués sur la progression des maladies neurodégénératives. Ainsi, le développement de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson et des troubles du spectre de l'autisme peut être partiellement associé à un déséquilibre de l'homéostasie du cholestérol qui entraîne des changements dans les taux de cholestérol et d'oxysterol dela membrane qui, à leur tour, modulent les étapes clés de la transmission synaptique.

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Acta Naturae. 2017 Jan-Mar;9(1):26-37.

Cholesterol in the Pathogenesis of Alzheimer's, Parkinson's Diseases and Autism: Link to Synaptic Dysfunction

Petrov AM¹, Kasimov MR¹, Zefirov AL¹.

Author information

1

Kazan State Medical University, Normal Physiology department, Butlerova str. 49, Kazan, 420012, Russia.

Abstract

In our previous review, we described brain cholesterol metabolism in control conditions and in the case of some rare neurological pathologies linked to defects in the genes which are directly involved in the synthesis and/or traffic of cholesterol. Here, we have analyzed disruptions in cholesterol homeostasis in widespread neurodegenerative diseases (Alzheimer's and Parkinson's diseases) and autism spectrum disorders. We particularly focused on the synaptic dysfunctions that could arise from changes in both membrane cholesterol availability and oxysterol production. Notably, alterations in the brain cholesterol metabolism and neurotransmission occur in the early stages of these pathologies and the polymorphism of the genes associated with cholesterol homeostasis and synaptic communication affects the risk of onset and severity of these diseases. In addition, pharmacological and genetic manipulations of brain cholesterol homeostasis in animal models frequently have marked effects on the progression of neurodegenerative diseases. Thus, the development of Alzheimer's, Parkinson's and autism spectrum disorders may be partially associated with an imbalance of cholesterol homeostasis that leads to changes in the membrane cholesterol and oxysterol levels that, in turn, modulates key steps in the synaptic transmission.

PMID: 28461971

PMCID: PMC5406657

Le rôle du métabolisme du cholestérol et diverses anomalies des stéroïdes dans les troubles du spectre autistique

Aperçu: G.M.

Sur la base des preuves de la littérature de recherche pertinente, l'étude présente une hypothèse selon laquelle il peut y avoir un lien entre le taux de cholestérol, la vitamine D et les hormones stéroïdiennes qui a par la suite influé sur le développement d'au moins certains des «autismes» 

Autism Res. 2017 Apr 12. doi: 10.1002/aur.1777.

The role of cholesterol metabolism and various steroid abnormalities in autism spectrum disorders: A hypothesis paper

Gillberg C¹, Fernell E¹, Kočovská E^1,2, Minnis H^1,3, Bourgeron T^4,5,6,7, Thompson L^1,3, Allely CS^1,8,9.

Author information

1

Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.

2

Barts and London School of Medicine, Queen Mary University of London, Blizard Institute, 58 Turner Street, E1 2AB, London.

3

Institute of Health and Wellbeing, University of Glasgow, RHSC Yorkhill, Glasgow, Scotland, G3 8SJ, United Kingdom.

4

Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Paris, France.

5

CNRS UMR 3571: Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

6

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Human Genetics and Cognitive Functions, Paris, France.

7

FondaMental Foundation, Créteil, France.

8

School of Health Sciences, University of Salford, Manchester, England.

9

Honorary Research Fellow in the College of Medical, Veterinary and Life Sciences affiliated to the Institute of Health and Wellbeing at the University of Glasgow.

Abstract

Based on evidence from the relevant research literature, we present a hypothesis that there may be a link between cholesterol, vitamin D, and steroid hormones which subsequently impacts on the development of at least some of the "autisms" [Coleman & Gillberg]. Our hypothesis, driven by the peer reviewed literature, posits that there may be links between cholesterol metabolism, which we will refer to as "steroid metabolism" and findings of steroid abnormalities of various kinds (cortisol, testosterone, estrogens, progesterone, vitamin D) in autism spectrum disorder (ASD). Further research investigating these potential links is warranted to further our understanding of the biological mechanisms underlying ASD. Autism Res 2017. © 2017 The Authors Autism Research published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of International Society for Autism Research.

© 2017 The Authors Autism Research published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of International Society for Autism Research.

PMID: 28401679

DOI: 10.1002/aur.1777

Traduction intégrale: G.M.

Les radeaux lipidiques: une plate-forme de signalisation reliant le métabolisme du cholestérol à des déficits synaptiques dans les troubles du spectre autistique

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 104.

Published online Mar 27, 2014. Prepublished online Mar 6, 2014.

Hansen Wang*

Métabolisme de l'autisme et cholestérol

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un groupe de troubles psychiatriques du développement caractérisé par une des déficits dans l'interaction sociale et la communication , et par des comportements et des intérêts restreints, répétitifs et stéréotypés ( Zoghbi et d'ours , 2012 ; Ebert et Greenberg , 2013 ; . Huguet et al , 2013 ) . 

Puisque les caractéristiques des TSA se manifestent généralement à la petite enfance lorsque l'expérience sensorielle modifie le développement et l'équilibre des excitateurs et inhibiteurs synaptiques, il a été émis l'hypothèse que les TSA peuvent être dus à la perturbation de l'expérience et la fonction du développement synaptique dépendant, ce qui entraîne un déséquilibre entre l'excitation et l'inhibition dans le cerveau ( Auerbach et al , 2011; . Zoghbi et Bear, 2012; . Delorme et al , 2013; Wang et Doering , 2013) . 

Bien que de causes génétiques ont été identifiées chez de nombreuses personnes avec TSA , les détails sur la façon dont ces gènes causales convergent sur ​​des voies communes pour modifier l'homéostasie synaptique dans le TSA doivent encore être étudiés . 

Récemment, Buchovecky et al . décrit les perturbations dans l'homéostasie du cholestérol dans un modèle animal du syndrome de Rett ( RTT ) , donnant lieu à une perspective excitante qui change dans laquelle le métabolisme du cholestérol pourraient être à la base du développement des TSA ( Buchovecky et al . , 2013) .

Le cholestérol , une composante essentielle de la membrane cellulaire , influence la mise en place et la maintenance de la connexion synaptique et le développement des cellules gliales dans le système nerveux . 
L'homéostasie équilibrée du cholestérol est un aspect important de la fonction du système nerveux ( Mauch et al , 2001; . Pfrieger , 2003; Linetti et al , 2010; . Pfrieger et Ungerer , 2011; . Mathews et al , 2014) (figure ( Figure1a ) . 1A) . 
L'homéostasie perturbée du cholestérol peut affecter le développement neural et la synaptogenèse et entraîner une dysfonction synaptique , peut donc conduire à des troubles du système nerveux ( Simons et Ehehalt 2002; . Linetti et al , 2010; . Pani et al , 2010; Karasinska et Hayden , 2011) . 
Les preuves venant de patients indiquent que l'homéostasie du cholestérol pourrait être modifiée dans les troubles autistiques .
On a trouvé que le syndrome de Smith -Lemli- Opitz (SLO ) , une maladie génétique de troubles de la biosynthèse du cholestérol due à des mutations du gène de la 7-déhydrocholestérol réductase ( DHCR7 ) , est associé à l'autisme, apportant des preuves que les anomalies génétiques dans le métabolisme du cholestérol peuvent être une cause d'autisme ( Sikora et al , 2006; . . Bukelis et al , 2007; Diaz- Stransky et Tierney , 2012) . 
Le métabolisme anormal du cholestérol a également été observé chez les patients atteints du syndrome d'Asperger et dans d'autres TSA non syndromiques , suggérant que différentes anomalies du métabolisme du cholestérol peuvent exister dans les TSA ( Tierney et al , 2006; . . Dziobek et al , 2007) . Cependant , on sait peu de choses sur les mécanismes qui interviennent dans le métabolisme du cholestérol anormal dans ces conditions de  TSA .

 
Figure 1
Le métabolisme du cholestérol, des radeaux lipidiques et des troubles du spectre autistique. (A) Les radeaux lipidiques lient le métabolisme du cholestérol à la signalisation synaptique. Le cholestérol cellulaire est synthétisé à partir de l'acétyl-CoA dans une voie en plusieurs étapes, avec HMGCR et SQLE en tant que frein ...

Le RTT est en grande partie causé par des mutations dans le méthyle lié à l'X protéine CpG liaison 2 gène (MECP2) (Baker et al, 2013;. Lyst et al, 2013;. Xu et Pozzo-Miller, 2013).  
Chez les souris mutantes Mecp2, Buchovecky et al. constaté que l'expression des gènes (HMGCR, SQLE et Cyp46a1) qui codent pour des enzymes clés (3-hydroxy-3-méthyl-CoA réductase, époxydase squalène, CYP46A1) dans la voie métabolique de cholestérol et des concentration de  cholestérol sont modifiés dans le cerveau en développement de façon dépendante (Buchovecky et al., 2013). 
Leur étude indique que la perte de Mecp2 perturbe l'homéostasie du cholestérol, suggérant qu'un métabolisme anormal du cholestérol pourrait être impliqué dans la pathogenèse du RTT (Nagy et Ackerman, 2013). 
Il relie ainsi le gène associé à l'autisme pour le métabolisme du cholestérol, fournissant de nouvelles informations sur la relation entre le métabolisme du cholestérol et des TSA.

Cholestérol, radeaux lipidiques et plasticité synaptique

Les perturbations dans l'homéostasie du cholestérol dans le TSA soulèvent la question de savoir comment les changements dans le métabolisme du cholestérol pourraient être impliqués dans le développement de l'autisme . 
 Le cholestérol n'est pas uniformément réparti dans les membranes biologiques , mais concentrée dans des radeaux lipidiques , avec d'autres lipides comme les sphingolipides ( Pfrieger , 2003; Fielding et Fielding , 2004; Korade et Kenworthy , 2008; Pfrieger et Ungerer , 2011 ) . Les radeaux lipidiques , dont on pense qu'ils agissent en tant que plates-formes de signal cellulaire transduction , se sont révélés jouer un rôle dans la plasticité synaptique et contribuer à neuropathologies , telles que la maladie d' Alzheimer (MA ) , la maladie de Parkinson (PD) , la maladie de Huntington (HD) ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . Pfrieger , 2003; Korade et Kenworthy , 2008; . Pani et al , 2010; Karasinska et Hayden , 2011; . Sebastiao et al , 2012) .Le cholestérol est un élément clé des radeaux lipidiques ; son épuisement perturbe les radeaux lipidiques et conduit à un dysfonctionnement ou une perte de synapses ( Mauch et al synaptique , 2001; . Fielding et Fielding , 2004; Korade et Kenworthy , 2008; . Linetti et al , 2010; Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; Sebastiao et al , 2012) . .Puisque la fonction synaptique altérée est la base commune des TSA ( Santoro et al , 2012; . Zoghbi et Bear, 2012; . Delorme et al , 2013; Ebert et Greenberg , 2013; Wang et Doering , 2013) , il est probable que le métabolisme anormal du taux de cholestérol pourrait être impliqué dans l'autisme par les perturbations des radeaux lipidiques.
Les radeaux lipidiques sont des structures membranaires spécialisées qui forment une partie organisée de la membrane avec des molécules de signalisation concentrées et en lien vers le cytosquelette ( Simons et Toomre , 2000; Simons et Ehehalt , 2002; . Tsui - Pierchala et al , 2002; Fielding et Fielding , 2004 ; Allen et al , 2007; . Korade et Kenworthy , 2008; Lingwood et Simons , 2010; Simons et Sampaio , 2011) .Dans les synapses , les deux sites pré-et post-synaptiques , sont très riches en radeaux lipidiques . Les radeaux lipidique ne contribuent pas seulement à l'exocytose (Note de traduction: phénomène durant lequel une cellule de l'organisme rejette une partie de son contenu dans le reste du corps)  de neurotransmetteurs dans des bornes présynaptiques, mais modulent également post synapticité de la signalisation neuronale par le groupement des récepteurs de neurotransmetteurs, les canaux d'ion et les composants des effecteurs en aval ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . Korade et Kenworthy , 2008; Linetti et al . , 2010; Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012) (figure ( Figure1a ) 0,1 A) .La densité post-synaptique ( PSD ) , qui est un complexe multi-protéique massif dont les fonctions comprennent des  molécules de signalisation de positionnement dans la  plasticité synaptique , pourrait être physiquement associée aux radeaux lipidiques ( Hering et al , 2003; . Sheng et Hoogenraad , 2007; Delint - Ramirez et al , 2010; . Sheng et Kim , 2011; Suzuki et al , 2011; . . Liu et al , 2013) .  
De nombreuses protéines de la PSD tels que les récepteurs NMDA ( NR1 , NR2A et NR2B ) , récepteurs AMPA ( GluR1 et GluR2 ) , les récepteurs métabotropiques du glutamate ( mGluR ) , PSD-93/95 , CaMKII , et cadhérine , sont associés à des radeaux lipidiques synaptiques ; notamment , PSD- 95 se lie aux neuroligines post-synaptiques qui interagissent avec les neurexines présynaptiques , fournissant un lien trans-synaptique entre PSD et zone présynaptique active ( Hering et al , 2003; . . Delint - Ramirez et al , 2010; Sheng et Kim , 2011; Suzuki et al , 2011; . . Liu et al , 2013) .L'association de PSD avec des radeaux lipidiques pourrait être importante dans l'intégration du signal et la fonction synaptique . 
L'accumulation de preuves a indiqué que la localisation précise des récepteurs de neurotransmetteurs , transporteurs, canaux ioniques et d'autres protéines synaptiques dans les radeaux lipidiques peut être régulée par le cholestérol et ce règlement est critique pour la plasticité synaptique ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . . Hering et al , 2003; Allen et al , 2007; . Linetti et al , 2010; . Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012) (figure ( Figure1a ) 0,1 A) .Surtout, on a trouvé que la plupart des radeaux lipidiques associées des molécules ou des voies de signalisation sont impliqués dans l'autisme ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . . Allen et al , 2007; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012; Zoghbi et Bear, 2012; . Delorme et al , 2013; Ebert et Greenberg , 2013; Huguet et al , 2013; . Schmunk et Gargus , 2013; . Gagné et al , 2013) (résumé dans la figure Figure1B ) 0,1 B ) .  
Par conséquent, il est raisonnable de postuler que les radeaux lipidiques pourraient servir de plate-forme où le déséquilibre du taux de cholestérol provoque finalement des déficits neuronaux et synaptiques dans les TSA ( Wassif et al , 2001; . . Waage - Baudet et al , 2005; Lee et Tierney , 2011) .

Cholestérol , radeaux lipidiques et traitement des TSA

Fait intéressant, la manipulation génétique ou pharmacologique du métabolisme du cholestérol a montré qu'elle pouvait atténuer les comportements de l'animal associé au TSA.
Dans l'étude mentionnée ci-dessus , un écran de mutagenèse chez la souris mutante Mecp2 a identifié une mutation non-sens dans SQLE , qui est une enzyme limitante obligatoire dans la biosynthèse du cholestérol , diminue certains des phénotypes liés au RTT ( Buchovecky et al . , 2013) .  
Les statines diminuent la synthèse du cholestérol en interférant avec la synthèse du cholestérol par inhibition compétitive de HMGCR . Étant donné que la synthèse du cholestérol est fonctionnellement liée à la voie du mévalonate , les statines inhibent également la synthèse d'intermédiaires isoprénoïdes farnésyl pyrophosphate et ubiquinones , et donc affectent des modifications des protéines telles que la prénylation , qui sont importantes pour la localisation et la fonction des protéines telles que Ras ( van der signalisation La plupart et al , 2009; . Nagy et Ackerman , 2013) .  
En raison de leur impact sur la synthèse du cholestérol et la modification des protéines , les statines perturbent la composition et les propriétés des radeaux lipidiques ( van der Most et al. , 2009 ) . Ces médicaments pourraient exercer un effet sur les animaux RTT au même titre que la  manipulation de SQLE*.
Comme prévu , le traitement avec des statines a amélioré les symptômes métaboliques et améliore la coordination motrice des animaux et l'activité de la souris mutantes Mecp2 ( Buchovecky et al . , 2013) .
De façon remarquable , l'effet du traitement par statine a également été observé dans des modèles animaux d'autres TSA , y compris le syndrome de l'X fragile et la neurofibromatose de type 1 ( Li et al , 2005; . Osterweil et al , 2013. ) .  
Les Groupe mGluR1 ( mGluR1 et mGluR5 ) sont présents dans des radeaux lipidiques et jouent un rôle essentiel dans la plasticité synaptique dépendant de l'activité ( Sebastiao et al , 2012; . Wang Zhuo et 2012 ) .  
Dans les modèles animaux du syndrome de l'X fragile , l'activité du groupe I mGluR est anormalement renforcée , qui est causalement liée à la pathogenèse de cette maladie (Bear et al , 2004; . . Wang et al , 2008a ; . Santoro et al , 2012 ; Zoghbi et Bear, 2012) . 
On a montré que la cavéoline des protéines d'échafaudage dans des radeaux lipidiques , l'altération de la teneur en cholestérol de la membrane ou la perturbation des radeaux lipidiques peuvent être en mesure de réglementer le trafic et les voies de signalisation en aval du groupe I mGluR telles que les protéines kinases activées par les mitogènes ( MAPK ) ( Francesconi et al . , 2009; Kumari et al , 2013) . .  
Dans les neurones cultivés de souris de l'X fragile , la signalisation dépendante du groupe I mGluR a été atténuée par les statines ( Kumari et al . , 2013 ) .  
Constamment , l'application de statines réduit la synthèse des protéines anormalement élevée et la dépression à long terme de mGluR long ( LTD ) dans des coupes d'hippocampe de souris X fragile, atténue les crises d'épilepsie audiogènes atténués et corrige l' hyperexcitabilité du cortex visuel de ces animaux ( Osterweil et al . , 2013) . 
Indépendamment de l'inhibition des molécules de signalisation telles que la signalisation de Ras pour la synthèse de protéine qui a été proposée par les chercheurs comme étant à la base des effets observés( Li et al , 2005; . . Osterweil et al , 2013) , les statines peuvent également bénéficier aux conditions TSA grâce à leur action sur la voie des radeaux lipidiques -cholestérol mGluR- . 
Prises ensemble , ces études confirment en outre que l'homéostasie défectueuse du cholestérol peut expliquer les phénotypes TSA , ce qui suggère que le métabolisme du cholestérol et des radeaux lipidiques pourraient être des cibles thérapeutiques pour les TSA. 
Compte tenu de la complexité et de l'hétérogénéité de l'autisme , il sera nécessaire d'évaluer dans les études futures de l'effet du traitement par statine sur la gamme complète des phénotypes TSA .

Défis et questions ouvertes

Il est important de noter , que le cholestérol peut réguler la fonction des protéines non seulement en modifiant les radeaux lipidiques , mais également par des interactions directes avec des protéines .  
Cependant, il est très difficile de distinguer entre ces possibilités de n'importe quel type spécifique de protéine , car il n'est pas raisonnable de tester l'effet du cholestérol sur la fonction d'une protéine de membrane dans un environnement sans radeaux lipidiques ( Levitan et al. , 2010 ) .  
Puisque le métabolisme du cholestérol dans le cerveau dépend de la coopération entre les neurones et les astrocytes , il sera nécessaire d'examiner ou manipuler le métabolisme du cholestérol et des radeaux lipidiques dans les types cellulaires individuels (neurones ou des cellules gliales) du cerveau atteint ( Korade et Kenworthy , 2008; Pfrieger et Ungerer , 2011) .
Compte tenu de ce que les radeaux lipidiques pourrait être potentiellement modifiables par le cholestérol alimentaire , les gangliosides , et des acides gras ( Yaqoob et Shaikh , 2010) , la pertinence et l'importance de ces compléments alimentaires pour le traitement de TSA reste à déterminer . Bien que les statines se soient montrées prometteuse pour le traitement de TSA , le temps , le dosage et les médicaments idéaux devront être identifiés dans des modèles animaux ou d'autres essais précliniques pour faciliter la conception de la stratégie thérapeutique individualisée ( Buchovecky et al , 2013; . Nagy et Ackerman , 2013; Osterweil et al , 2013) . .
Malgré les controverses dans la recherche de radeau lipidique , il est maintenant clair que les radeaux lipidiques qui représentent des composants structurels dynamiques des membranes cellulaires jouent un rôle dans la signalisation neuronale et que la dérégulation des radeaux lipidiques peuvent conduire à des maladies ( Allen et al , 2007; . Korade et Kenworthy , 2008; Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012) . 

En raison de la complexité de la pathologie et de l'étiologie du TSA, l'implication des radeaux lipidiques dans ces conditions de la maladie n'est pas simple . Le métabolisme perturbé du cholestérol ou l'aberrance des radeaux lipidiques peuvent ne pas exister dans tous les cas ou chaque étape de la TSA . 
Ainsi , les radeaux lipidiques ne devraient pas être considérées comme le lien simpliste entre des anomalies génétiques et le dysfonctionnement synaptique dans l'autisme.  
Des études supplémentaires sont certainement nécessaires pour enquêter sur le métabolisme du cholestérol et des anomalies de radeaux lipidiques dans les TSA et leur pertinence pour la pathophysiologie et le traitement de ces troubles du développement neurologique .  
Ces études devront combiner l'imagerie , des techniques biochimiques , biophysiques , comportementaux , génétiques et pharmacologiques afin de faire progresser notre compréhension et la thérapeutique de l'autisme .

Remerciements

Hansen Wang a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine ( NSFC , No.30200152 ) pour les études de syndrome de Rett et le Fragile X Fondation de recherches du Canada .

References

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Lipid rafts: a signaling platform linking cholesterol metabolism to synaptic deficits in autism spectrum disorders

Hansen Wang^*

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Autism and cholesterol metabolism

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of developmental psychiatric disorders characterized by impaired social interaction and communication, and by restricted, repetitive and stereotyped behaviors and interests (Zoghbi and Bear, 2012; Ebert and Greenberg, 2013; Huguet et al., 2013). Since the features of ASDs usually manifest at the early childhood when sensory experience is modifying the development and balance of excitatory and inhibitory synapses, it has been hypothesized that ASDs may be due to the disruption of experience dependent synaptic development and function, resulting in an imbalance between excitation and inhibition in brain (Auerbach et al., 2011; Zoghbi and Bear, 2012; Delorme et al., 2013; Wang and Doering, 2013). Although genetic causes have been identified in many individuals with ASDs, the details about how those causal genes converge on common pathways to alter synaptic homeostasis in ASDs still need to be investigated. Recently, Buchovecky et al. described disturbances in cholesterol homeostasis in animal model of the ASD Rett syndrome (RTT), giving rise to an exciting prospect that changes in cholesterol metabolism might underlie the development of ASDs (Buchovecky et al., 2013).

Cholesterol, an essential cell membrane component, influences the establishment and maintenance of synaptic connection and glial cell development in the nervous system. Balanced cholesterol homeostasis is an important aspect of nervous system function (Mauch et al., 2001; Pfrieger, 2003; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Mathews et al., 2014) (Figure ​(Figure1A).1A). Perturbed cholesterol homeostasis can affect neural development and synaptogenesis and result in synaptic dysfunction, thus may lead to disorders of nervous system (Simons and Ehehalt, 2002; Linetti et al., 2010; Pani et al., 2010; Karasinska and Hayden, 2011). Evidence from patients indicates that cholesterol homeostasis could be altered in autistic disorders. The Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS), a genetic condition of impaired cholesterol biosynthesis due to mutations of the 7-dehydrocholesterol reductase gene (DHCR7), has been found to be associated with autism, supporting genetic defects in cholesterol metabolism can cause autism (Sikora et al., 2006; Bukelis et al., 2007; Diaz-Stransky and Tierney, 2012). Abnormal cholesterol metabolism has also been observed in patients with the ASD Asperger syndrome and other nonsyndromic ASDs, suggesting different abnormalities of cholesterol metabolism may exist in ASDs (Tierney et al., 2006; Dziobek et al., 2007). However, little is known about the mechanisms that mediate the abnormal cholesterol metabolism in these ASD conditions.

Figure 1

Cholesterol metabolism, lipid rafts and autism spectrum disorders. (A) Lipid rafts link cholesterol metabolism to synaptic signaling. Cellular cholesterol is synthesized from acetyl-CoA in a multistep pathway, with HMGCR and SQLE as the rate-limiting ...

RTT is caused largely by mutations in the X-linked methyl CpG-binding protein 2 gene (MECP2) (Baker et al., 2013; Lyst et al., 2013; Xu and Pozzo-Miller, 2013). In Mecp2 mutant mice, Buchovecky et al. found that the expression of genes (Hmgcr, Sqle and Cyp46a1) which encode key enzymes (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, squalene epoxidase, CYP46A1) in the cholesterol metabolic pathway and cholesterol concentrations are altered in the brain in a development dependent manner (Buchovecky et al., 2013). Their study indicates that loss of Mecp2 disrupts cholesterol homeostasis, suggesting abnormal cholesterol metabolism might be involved in the pathogenesis of RTT (Nagy and Ackerman, 2013). It thus links the autism associated gene to cholesterol metabolism, providing further insights into the relationship between cholesterol metabolism and ASDs.

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Cholesterol, lipid rafts and synaptic plasticity

Disturbances in cholesterol homeostasis in ASDs raise the question of how changes in cholesterol metabolism might be involved in the development of autism. Cholesterol is not uniformly distributed in biological membranes, but concentrated in lipid rafts, together with other lipids like sphingolipids (Pfrieger, 2003; Fielding and Fielding, 2004; Korade and Kenworthy, 2008; Pfrieger and Ungerer, 2011). Lipid rafts, which are believed to act as platforms for cellular signal transduction, have been shown to play roles in synaptic plasticity and contribute to neuropathologies, such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington disease (HD) (Tsui-Pierchala et al., 2002; Pfrieger, 2003; Korade and Kenworthy, 2008; Pani et al., 2010; Karasinska and Hayden, 2011; Sebastiao et al., 2012). Cholesterol is a key component of lipid rafts; its depletion disrupts lipid rafts and leads to synaptic dysfunction or loss of synapses (Mauch et al., 2001; Fielding and Fielding, 2004; Korade and Kenworthy, 2008; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012). Since altered synaptic function is the common basis for ASDs (Santoro et al., 2012; Zoghbi and Bear, 2012; Delorme et al., 2013; Ebert and Greenberg, 2013; Wang and Doering, 2013), it is likely that abnormal cholesterol metabolism might be implicated in autism through lipid raft disarrangements.

Lipid rafts are specialized membrane structures that form an organized portion of the membrane with concentrated signaling molecules and link to the cytoskeleton (Simons and Toomre, 2000; Simons and Ehehalt, 2002; Tsui-Pierchala et al., 2002; Fielding and Fielding, 2004; Allen et al., 2007; Korade and Kenworthy, 2008; Lingwood and Simons, 2010; Simons and Sampaio, 2011). The synapses, both the presynaptic and postsynaptic sites, are highly enriched in lipid rafts. Lipid rafts not only contribute to neurotransmitter exocytosis in presynaptic terminals, but also postsynapticly modulate neuronal signaling through clustering of neurotransmitter receptors, ion channels and components of downstream effectors (Tsui-Pierchala et al., 2002; Korade and Kenworthy, 2008; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012) (Figure ​(Figure1A).1A). The postsynaptic density (PSD), which is a massive multi-protein complex whose functions include positioning signaling molecules for synaptic plasticity, could be physically associated with lipid rafts (Hering et al., 2003; Sheng and Hoogenraad, 2007; Delint-Ramirez et al., 2010; Sheng and Kim, 2011; Suzuki et al., 2011; Liu et al., 2013). Numerous PSD proteins such as NMDA receptors (NR1, NR2A and NR2B), AMPA receptors (GluR1 and GluR2), metabotropic glutamate receptors (mGluRs), PSD-93/95, CaMKII, and cadherin, are associated with synaptic lipid rafts; notably, PSD-95 binds to the postsynaptic neuroligins which interact with the presynaptic neurexins, providing a transsynaptic link between PSD and presynaptic active zone (Hering et al., 2003; Delint-Ramirez et al., 2010; Sheng and Kim, 2011; Suzuki et al., 2011; Liu et al., 2013). The association of PSD with lipid rafts might be important in signal integration and synaptic function. Accumulating evidence has indicated that precise localization of neurotransmitter receptors, transporters, ion channels and other synaptic proteins in lipid rafts can be regulated by cholesterol and this regulation is critical for synaptic plasticity (Tsui-Pierchala et al., 2002; Hering et al., 2003; Allen et al., 2007; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012) (Figure ​(Figure1A).1A). Importantly, many of the lipid rafts associated signaling molecules or pathways have been found to be implicated in autism (Tsui-Pierchala et al., 2002; Allen et al., 2007; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012; Zoghbi and Bear, 2012; Delorme et al., 2013; Ebert and Greenberg, 2013; Huguet et al., 2013; Schmunk and Gargus, 2013; Won et al., 2013) (Summarized in Figure ​Figure1B).1B). Therefore, it is reasonable to postulate that lipid rafts might serve as a platform where cholesterol imbalance eventually causes neuronal and synaptic deficits in ASDs (Wassif et al., 2001; Waage-Baudet et al., 2005; Lee and Tierney, 2011).

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Cholesterol, lipid rafts and ASD therapy

Interestingly, genetic or pharmacological manipulation of cholesterol metabolism has been found to alleviate ASD associated animal behaviors. In the aforementioned study, a mutagenesis screen in Mecp2 mutant mice has identified that a nonsense mutation in SQLE, which is an obligate rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, diminished some of RTT related phenotypes (Buchovecky et al., 2013). Statins reduce cholesterol synthesis by interfering with cholesterol synthesis through competitive inhibition of HMGCR. Since cholesterol synthesis is functionally tied to the mevalonate pathway, statins also inhibit the synthesis of isoprenoid intermediates farnesyl pyrophosphate and ubiquinones, and thus affect protein modifications such as prenylation, which are important for the localization and function of signaling proteins such as Ras (van der Most et al., 2009; Nagy and Ackerman, 2013). Due to their impact on cholesterol synthesis and protein modification, statins perturb the composition and properties of lipid rafts (van der Most et al., 2009). These drugs might exert effect on RTT animals as manipulation of SQLE did. As expected, treatment with statins did ameliorate metabolic symptoms and improved animal motor coordination and activity of the Mecp2 mutant mice (Buchovecky et al., 2013).

Noteworthily, the effect of statin treatment has also been observed in animal models of other ASDs, including fragile X syndrome and neurofibromatosis type 1 (Li et al., 2005; Osterweil et al., 2013). Group I mGluRs (mGluR1 and mGluR5) are present in lipid rafts and play critical roles in activity dependent synaptic plasticity (Sebastiao et al., 2012; Wang and Zhuo, 2012). In animal models of fragile X syndrome, the activity of group I mGluRs is abnormally enhanced, which is causally linked to the pathogenesis of this disease condition (Bear et al., 2004; Wang et al., 2008a; Santoro et al., 2012; Zoghbi and Bear, 2012). The scaffolding protein caveolin in lipid rafts, alteration in membrane cholesterol content or perturbation of lipid rafts have been shown to be able to regulate group I mGluR trafficking and downstream signaling pathways such as mitogen-activated protein Kinases (MAPKs) (Francesconi et al., 2009; Kumari et al., 2013). In cultured neurons from fragile X mice, group I mGluR dependent signaling was attenuated by statins (Kumari et al., 2013). Consistently, application of statins reduced abnormally elevated protein synthesis and mGluR-long term depression (LTD) in hippocampal slices of fragile X mice, attenuated audiogenic seizures and corrected the hyperexcitability in the visual cortex of these animals (Osterweil et al., 2013). Apart from inhibition of signaling molecules such as Ras signaling for protein synthesis which has been suggested by the investigators to underlie the observed effects (Li et al., 2005; Osterweil et al., 2013), statins may also benefit ASD conditions through their action on the cholesterol-lipid raft-mGluR pathway. Taken together, these studies further support defective cholesterol homeostasis may underlie the ASD phenotypes, suggesting that cholesterol metabolism and lipid rafts could be therapeutic targets for ASDs. Considering the complexity and heterogeneity of autism, it will be necessary to assess in future studies the effect of statin treatment on the full spectrum of ASD phenotypes.

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Challenges and open questions

It is important to note, cholesterol may regulate protein function not only through altering lipid rafts but also by direct interactions with the proteins. However, it is very challenging to discriminate between these possibilities for any specific type of protein because it is unreasonable to test the effect of cholesterol on the function of a membrane protein in an environment without lipid rafts (Levitan et al., 2010). Since cholesterol metabolism in brain depends on the cooperation between neurons and astrocytes, it will be necessary to examine or manipulate cholesterol metabolism and lipid rafts in individual cell types (neurons or glial cells) of the diseased brain (Korade and Kenworthy, 2008; Pfrieger and Ungerer, 2011). In view of that lipid rafts could be potentially modifiable by dietary cholesterol, gangliosides, and fatty acids (Yaqoob and Shaikh, 2010), the relevance and significance of those dietary supplements for ASD treatment remains to be determined. Although statins have shown to be promising for ASD therapy, the timing, dosage and ideal drugs will need to be identified in animal models or other preclinical trials to facilitate the design of individualized therapeutic strategy (Buchovecky et al., 2013; Nagy and Ackerman, 2013; Osterweil et al., 2013).

Despite the controversies in lipid raft research, it is now clear that lipid rafts which represent dynamic structural components of cellular membranes do play roles in neuronal signaling and that dysregulation of lipid rafts can lead to diseases (Allen et al., 2007; Korade and Kenworthy, 2008; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012). Due to complexity of ASD pathology and etiology, the involvement of lipid rafts in these disease conditions is not simple. The disturbed cholesterol metabolism or lipid raft aberrance may not exist in all cases or every stage of the ASDs. Thus, lipid rafts should not be seen as the simplistic link between genetic defects and synaptic dysfunction in autism. Additional studies are definitely required to investigate cholesterol metabolism and lipid raft abnormalities in ASDs and their relevance to the pathophysiology and treatment of these neurodevelopmental disorders. These studies will need to combine biochemical, biophysical, imaging, behavioral, genetic and pharmacological techniques to advance our understanding and therapeutics of autism.

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Acknowledgments

Hansen Wang was supported by the National Natural Science Foundation of China (NSFC, No.30200152) for Rett syndrome studies and the Fragile X Research Foundation of Canada.

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Lipid rafts: a signaling platform linking cholesterol metabolism to synaptic deficits in autism spectrum disorders