L'antagoniste E100 à double action du récepteur d'histamine H3 et inhibiteur de l'acétylcholine estérase améliore le comportement répétitif stéréotypé et la neuroinflammation dans l'autisme induit par le valproate de sodium chez la souris

Aperçu: G.M.

L'exposition postnatale à l'acide valproïque (VPA) chez les rongeurs induit des défauts neurocomportementaux analogues à ceux de l'autisme, comparables aux déficits moteurs et cognitifs observés chez les humains avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Le récepteur d'histamine H3 (H3R) et l'acétylcholine estérase (AChE) sont impliqués dans plusieurs troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, l'anxiété et la narcolepsie, qui sont tous comorbides avec le TSA. 

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer l'effet du nouveau ligand double actif E100 avec une affinité élevée pour les antagonistes du H3R et une inhibition équilibrée de l'AChE sur un comportement répétitif de type autistique, les paramètres d'anxiété, l'activité locomotrice et la neuroinflammation chez un modèle murin de TSA induite par VPA chez les souris C57BL / 6. 

E100 (5, 10 et 15 mg / kg) a amélioré de manière dose-dépendante et significativement les comportements répétitifs et compulsifs en réduisant l'augmentation des pourcentages de nichoirs déchiquetés (tous P <0,05). De plus, un prétraitement avec E100 (10 et 15 mg / kg) atténuait les niveaux d'anxiété perturbés (P <0,05) mais ne permettait pas de rétablir l'hyperactivité observée dans l'essai à champ ouvert élevé. En outre, le prétraitement avec E100 (10 mg / kg) a atténué l'augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires et l'expression de NF-KB, iNOS et COX-2 dans le cervelet ainsi que dans l'hippocampe (tous P <0,05). 

Ces résultats démontrent les effets améliorants de l'E100 sur les comportements compulsifs répétitifs dans un modèle murin de TSA. 

À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration in vivo de l'efficacité d'un puissant antagoniste du H3R à double activité et inhibiteur de l'AChE contre les comportements compulsifs répétitifs et la neuroinflammation de type autiste, et fournit des preuves du rôle de tels composés dans le traitement des TSA.

Chem Biol Interact. 2019 Jul 30:108775. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108775.

The dual-active histamine H3 receptor antagonist and acetylcholine esterase inhibitor E100 ameliorates stereotyped repetitive behavior and neuroinflammation in sodium valproate induced autism in mice

Eissa N¹, Azimullah S¹, Jayaprakash P¹, Jayaraj RL¹, Reiner D², Ojha SK¹, Beiram R¹, Stark H², Łażewska D³, Kieć-Kononowicz K³, Sadek B⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates.

2

Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitaet 1, 40225, Duesseldorf, Germany.

3

Jagiellonian University-Medical College, Faculty of Pharmacy, Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Medyczna 9 St, 30-688, Kraków, Poland.

4

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates. Electronic address: bassem.sadek@uaeu.ac.ae

Abstract

Postnatal exposure to valproic acid (VPA) in rodents induces autism-like neurobehavioral defects which are comparable to the motor and cognitive deficits observed in humans with autism spectrum disorder (ASD). Histamine H3 receptor (H3R) and acetylcholine esterase (AChE) are involved in several cognitive disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia, anxiety, and narcolepsy, all of which are comorbid with ASD. Therefore, the present study aimed at evaluating effect of the novel dual-active ligand E100 with high H3R antagonist affinity and balanced AChE inhibition on autistic-like repetitive behavior, anxiety parameters, locomotor activity, and neuroinflammation in a mouse model of VPA-induced ASD in C57BL/6 mice. E100 (5, 10, and 15 mg/kg) dose-dependently and significantly ameliorated repetitive and compulsive behaviors by reducing the increased percentages of nestlets shredded (all P < 0.05). Moreover, pretreatment with E100 (10 and 15 mg/kg) attenuated disturbed anxiety levels (P < 0.05) but failed to restore the hyperactivity observed in the elevated open field test. Furthermore, pretreatment with E100 (10 mg/kg) mitigated the increase in the levels of proinflammatory cytokines and expression of NF-κB, iNOS, and COX-2 in the cerebellum as well as the hippocampus (all P < 0.05). These results demonstrate the ameliorative effects of E100 on repetitive compulsive behaviors in a mouse model of ASD. To our knowledge, this is the first in vivo demonstration of the effectiveness of a potent dual-active H3R antagonist and AChE inhibitor against autistic-like repetitive compulsive behaviors and neuroinflammation, and provides evidence for the role of such compounds in treating ASD.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.

PMID:31369746

DOI:10.1016/j.cbi.2019.108775

Expression modifiée de gènes de signalisation de l'histamine dans le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M

Le système histaminergique (SH) a un rôle critique dans la cognition, le sommeil et d'autres comportements. Bien qu'il ne soit pas bien étudié dans le trouble du spectre de l'autisme (TSA), le SH est impliqué dans de nombreux troubles neurologiques, dont certains partagent une comorbidité avec le TSA, y compris le syndrome de Tourette (TS). 

Des études préliminaires suggèrent que l'antagonisme des récepteurs d'histamine 1-3 réduit les symptômes et les comportements spécifiques chez les personnes avec un diagnostic de TSA et les modèles animaux pertinents. En outre, le SHsert à la médiation de la neuroinflammation, qui peut être accrue dans les TSA. Ensemble, cela suggère que le SH peut également être modifié dans le TSA. 

Transl Psychiatry. 2017 May 9;7(5):e1126. doi: 10.1038/tp.2017.87.

Altered expression of histamine signaling genes in autism spectrum disorder

Wright C^1,2, Shin JH¹, Rajpurohit A¹, Deep-Soboslay A¹, Collado-Torres L¹, Brandon NJ³, Hyde TM^1,4,5, Kleinman JE^1,4, Jaffe AE^1,6,7, Cross AJ³, Weinberger DR^1,4,5,8,9.

Author information

1

Lieber Institute for Brain Development, Clinical Sciences, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

2

AstraZeneca Postdoc Program, Innovative Medicines and Early Development, Waltham, MA, USA.

3

AstraZeneca Neuroscience, Innovative Medicines and Early Development, Waltham, MA, USA.

4

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

5

Department of Neurology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

6

Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, USA.

7

Department of Mental Health, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, USA.

8

The Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

9

McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

Abstract

The histaminergic system (HS) has a critical role in cognition, sleep and other behaviors. Although not well studied in autism spectrum disorder (ASD), the HS is implicated in many neurological disorders, some of which share comorbidity with ASD, including Tourette syndrome (TS). Preliminary studies suggest that antagonism of histamine receptors 1-3 reduces symptoms and specific behaviors in ASD patients and relevant animal models. In addition, the HS mediates neuroinflammation, which may be heightened in ASD. Together, this suggests that the HS may also be altered in ASD. Using RNA sequencing (RNA-seq), we investigated genome-wide expression, as well as a focused gene set analysis of key HS genes (HDC, HNMT, HRH1, HRH2, HRH3 and HRH4) in postmortem dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) initially in 13 subjects with ASD and 39 matched controls. At the genome level, eight transcripts were differentially expressed (false discovery rate <0.05), six of which were small nucleolar RNAs (snoRNAs). There was no significant diagnosis effect on any of the individual HS genes but expression of the gene set of HNMT, HRH1, HRH2 and HRH3 was significantly altered. Curated HS gene sets were also significantly differentially expressed. Differential expression analysis of these gene sets in an independent RNA-seq ASD data set from DLPFC of 47 additional subjects confirmed these findings. Understanding the physiological relevance of an altered HS may suggest new therapeutic options for the treatment of ASD.

PMID: 28485729

DOI: 10.1038/tp.2017.87