Le dysfonctionnement du cortex cingulaire antérieur est à la base des déficits sociaux chez les souris mutantes Shank3

Aperçu: G.M.

Le déficit social est une caractéristique clinique essentielle des "troubles du spectre de l'autisme" (TSA), mais les mécanismes neuronaux sous-jacents restent largement obscurs. 

Nous démontrons que des déficiences structurelles et fonctionnelles se produisent dans les synapses glutamatergiques dans les neurones pyramidaux du cortex cingulaire antérieur (ACC) chez des souris présentant une mutation dans Shank3, un gène candidat du TSA avec un taux de confiance élevée. L'inactivation conditionnelle de Shank3 dans l'ACC était suffisante pour induire un dysfonctionnement synaptique excitateur et des déficits d'interaction sociale, alors qu'une augmentation sélective de l'activité de l'ACC, la restauration de l'expression de SHANK3 dans l'ACC ou l'administration systémique d'un α-amino-3-hydroxy-5-méthyl Le modulateur positif au récepteur de l'acide 4-isoxazole propionique a amélioré le comportement social des souris mutantes Shank3. 

Nos résultats fournissent des preuves directes de la notion selon laquelle l'ACC joue un rôle dans la régulation du comportement social chez la souris et suggèrent que le dysfonctionnement de l'ACC pourrait être impliqué dans les déficiences sociales des TSA.

Nat Neurosci. 2019 Aug;22(8):1223-1234. doi: 10.1038/s41593-019-0445-9. Epub 2019 Jul 22.

Anterior cingulate cortex dysfunction underlies social deficits in Shank3 mutant mice

Guo B¹, Chen J², Chen Q³, Ren K¹, Feng D^1,4, Mao H¹, Yao H¹, Yang J^1,5, Liu H¹, Liu Y¹, Jia F⁶, Qi C¹, Lynn-Jones T³, Hu H⁵, Fu Z⁷, Feng G⁸, Wang W⁹, Wu S¹⁰.

Author information

1

Department of Neurobiology, School of Basic Medicine, Fourth Military Medical University, Xi'an, China.

2

Department of Anatomy and K.K. Leung Brain Research Center, Fourth Military Medical University, Xi'an, China.

3

McGovern Institute for Brain Research, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA.

4

Department of Neurosurgery, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an, China.

5

Interdisciplinary Institute of Neuroscience and Technology, Qiushi Academy for Advanced Studies, Zhejiang University, Hangzhou, China.

6

Brain Research Center, State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, Wuhan Institute of Physics and Mathematics, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, China.

7

Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA.

8

McGovern Institute for Brain Research, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA. fengg@mit.edu.

9

Department of Neurobiology, School of Basic Medicine, Fourth Military Medical University, Xi'an, China. wwt0657@fmmu.edu.cn.

10

Department of Neurobiology, School of Basic Medicine, Fourth Military Medical University, Xi'an, China. shengxi@fmmu.edu.cn.

Abstract

Social deficit is a core clinical feature of autism spectrum disorder (ASD) but the underlying neural mechanisms remain largely unclear. We demonstrate that structural and functional impairments occur in glutamatergic synapses in the pyramidal neurons of the anterior cingulate cortex (ACC) in mice with a mutation in Shank3, a high-confidence candidate ASD gene. Conditional knockout of Shank3 in the ACC was sufficient to generate excitatory synaptic dysfunction and social interaction deficits, whereas selective enhancement of ACC activity, restoration of SHANK3 expression in the ACC, or systemic administration of an α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor-positive modulator improved social behavior in Shank3 mutant mice. Our findings provide direct evidence for the notion that the ACC has a role in the regulation of social behavior in mice and indicate that ACC dysfunction may be involved in social impairments in ASD.

PMID: 31332372

DOI: 10.1038/s41593-019-0445-9

Transporteur différentiel de la sérotonine (5-HTT) et densité des récepteurs 5-HT2 dans les zones limbiques et néocorticales de l'adulte et des enfants avec un diagnostic de TSA: implications pour l'efficacité des ISRS

Aperçu:  G.M.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) étant l’un des médicaments les plus couramment prescrits dans l’autisme, nous avons cherché à déterminer si les cibles des ISRS sont affectées dans trois zones corticales chez les enfants et les adultes autistes par rapport aux individus neurotypiques. Utilisant une grande cohorte de tissu cérébral post mortem (n = 14-19 par groupe), des tests de liaison de ligand à saturation ont été effectués sur des sections du cortex cingulaire antérieur (ACC), du cortex cingulaire postérieur (PCC) et du gyrus fusiforme (FG). La liaison spécifique au transporteur 5-HT (5-HTT) ainsi qu'aux récepteurs 5-HT2 et 1A (5-HT2, 5-HT1A) a été quantifiée dans des couches superficielles et profondes de chaque région à l'aide de ligands [3 H] le citalopram (5-HTT), la [3 H] cétansérine (5-HT2) et le [3 H] -8-OH-DPAT (5-HT1A). 

Le test t de Welch a été utilisé pour comparer les densités de récepteurs (Bmax), révélant une diminution statistiquement significative du 5-HTT dans l'ACC de l'ensemble de la cohorte d'autisme. Il y avait également une diminution de la densité de récepteurs 5-HT2 dans l'ACC dans la cohorte adulte, mais pas dans les cas d'autisme post mortem chez l'enfant par rapport aux témoins. 

La comparaison des lignes de régression linéaire des valeurs Bmax tracées en fonction de l'âge montre un intercept significativement plus bas pour le 5-HTT dans l'autisme (p = 0,025). La densité de 5-HT2 augmente avec l'âge dans les cas témoins, alors que dans l'autisme, il y a une diminution avec l'âge et des pentes significativement différentes entre les lignes de régression (p = 0,032). 

Cela suggère une déficience en 5-HTT au sein de l'ACC chez les autistes, tandis que la diminution de la densité de 5-HT2 dépend de l'âge. Il n'y avait aucune différence dans les densités de récepteurs de PCC ou de FG dans l'autisme et aucune différence d'affinité de ligand (KD) dans toutes les régions et dans tous les ligands examinés. 

J Neurochem. 2019 Jul 20. doi: 10.1111/jnc.14832.

Differential serotonin transporter (5-HTT) and 5-HT₂ receptor density in limbic and neocortical areas of adults and children with ASD: implications for SSRI efficacy

Brandenburg C¹, Blatt GJ¹.

Author information

1

Program on Neuroscience, Hussman Institute for Autism, Baltimore, MD, 21201.

Abstract

As selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are among the most commonly prescribed medications in autism, we aimed to determine whether targets for SSRIs are differentially affected in three cortical areas in children and adults with autism compared to neurotypical individuals. Utilizing a large cohort of postmortem brain tissue (n=14-19 per group), saturation ligand binding assays were conducted on sections from the anterior cingulate cortex (ACC), posterior cingulate cortex (PCC) and fusiform gyrus (FG). Specific binding to the 5-HT transporter (5-HTT) as well as to 5-HT2 and 1A receptors (5-HT₂, 5-HT_1A ) was quantified in superficial and deep layers of each region using the ligands [³ H]-citalopram (5-HTT), [³ H]-ketanserin (5-HT₂ ) and [³ H]-8-OH-DPAT (5-HT_1A ). A Welch's t-test was utilized to compare receptor densities (B_max ), revealing a statistically significant decrease in 5-HTT within the ACC of the entire autism cohort. There was also a decrease in 5-HT₂ receptor density in the ACC in the adult cohort, but not in child postmortem autism cases as compared to controls. Comparing linear regression lines of B_max values plotted against age, shows a significantly lower intercept for 5-HTT in autism (p=0.025). 5-HT₂ density increases with age in control cases, whereas in autism there is a decrease with age and significantly different slopes between regression lines (p=0.032). This suggests a deficit in 5-HTT within the ACC in individuals with autism, while decreases in 5-HT₂ density are age-dependent. There were no differences in receptor densities in the PCC or FG in autism and no differences in ligand affinity (K_D ) across all regions and ligands examined. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 31325179

DOI:10.1111/jnc.14832

Augmentation de la réponse du cerveau à l'anticipation de la douleur chez les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme et un haut niveau de fonctionnement cognitif

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est marqué par des difficultés socio-communicatives et des anomalies dans le traitement sensoriel.

Les chercheurs ont examiné à la fois la perception de la douleur et l'anticipation chez des adultes ayant un diagnostic de TSA et chez sujets contrôles sans TSA (HC) en utilisant un paradigme de la douleur anticipée combiné à l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et à l'enregistrement concurrent de la réponse de la conductance de la peau (SCR). 

Les participants ont été invités à choisir un niveau de stimulation électrique qui leur semblerait modérément douloureux.

Par rapport au groupe HC, le groupe TSA a choisi un niveau de stimulation plus bas avant l'IRMf. Cependant, les participants avec TSA ont montré une plus grande activation dans le cortex cingulaire antérieur rostral et dorsal lors de l'anticipation de la stimulation, mais pas pendant la délivrance de la stimulation. Il n'y avait pas de différence de groupe significative dans l'activation de l'insula avant l'anticipation ou la perception de la douleur. Cependant, l'activité dans l'insula antérieure gauche était en corrélation avec SCR pendant l'anticipation de la douleur. 

Ensemble, ces résultats suggèrent que le TSA est marqué par un niveau de anormalement plus élevé aux stimuli aversifs à venir, qui peuvent refléter l'orientation attentionnelle anormale aux signaux nociceptifs et un échec dans l'inférence interceptive (capacité à évaluer de manière exacte son activité physiologique).  

Eur J Neurosci. 2017 Apr 27. doi: 10.1111/ejn.13598.

Heightened Brain Response to Pain Anticipation in High-Functioning Adults with Autism Spectrum Disorder

Gu X¹, Zhou TJ^2,3, Anagnostou E⁴, Soorya L⁵, Kolevzon A^6,7, Hof PR^7,8,9, Fan J^2,6,7,8,9.

Author information

1

School of Behavioral and Brain Sciences, The University of Texas at Dallas, Dallas, TX 75235, USA.

2

Department of Psychology, Queens College, The City University of New York, Flushing, NY, 11367, USA.

3

Department of Biostatistics, Boston University School of Public Health, Boston, MA, 02118, USA.

4

Bloorview Research Institute, University of Toronto, Toronto, Canada, M4G 1R8.

5

Department of Psychiatry, Rush University, Chicago, IL, 60612, USA.

6

Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

7

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

8

Fishberg Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

9

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is marked by both socio-communicative difficulties and abnormalities in sensory processing. Much of the work on sensory deficits in ASD has focused on tactile sensations and the perceptual aspects of somatosensation, such as encoding of stimulus intensity and location. Although aberrant pain processing has often been noted in clinical observations of patients with ASD, it remains largely uninvestigated. Importantly, the neural mechanism underlying higher-order cognitive aspects of pain processing such as pain anticipation also remains unknown. Here we examined both pain perception and anticipation in high functioning adults with ASD and matched healthy controls (HC) using an anticipatory pain paradigm in combination with functional magnetic resonance imaging (fMRI) and concurrent skin conductance response (SCR) recording. Participants were asked to choose a level of electrical stimulation that would feel moderately painful to them. Compared to HC group, ASD group chose a lower level of stimulation prior to fMRI. However, ASD participants showed greater activation in both rostral and dorsal anterior cingulate cortex during the anticipation of stimulation, but not during stimulation delivery. There was no significant group difference in insular activation during either pain anticipation or perception. However, activity in the left anterior insula correlated with SCR during pain anticipation. Taken together, these results suggest that ASD is marked with aberrantly higher level of sensitivity to upcoming aversive stimuli, which may reflect abnormal attentional orientation to nociceptive signals and a failure in interoceptive inference. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28452081

DOI: 10.1111/ejn.13598

Altération de l'intégrité de la matière blanche chez les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme et un QI > 100: une étude d'imagerie par tenseur de diffusion

Aperçu: G.M.

Des altérations de la matière blanche (WM) ont été rapportées chez les enfants et les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA). En particulier, la connectivité déficiente des structures limbiques peut être liée aux déficits sociaux. Les résultats hétérogènes pourraient être expliqués en fonction des différences dans les caractéristiques et la méthodologie de l'échantillon. Dans ce contexte, les formes non syndromiques peuvent différer considérablement de structure WM par rapport aux formes secondaires du TSA.

l'intégrité de WM a été évaluée grâce aux marqueurs d'imagerie : l'anisotropie fractionnée (FA) et la diffusivité moyenne (MD).

L'étude a mis en évidence une réduction significative de la FA dans le groupe TSA dans le genou et le corps du corps calleux (CC). Une augmentation du MD a été détectée dans le cortex cingulaire antérieur sugénual (sACC). Les modifications apportées au sACC pourraient être associées à des déficits de «théorie de l'esprit».

 

Acta Psychiatr Scand. 2017 Apr 13. doi: 10.1111/acps.12731.

Altered white matter integrity in adults with autism spectrum disorder and an IQ >100: a diffusion tensor imaging study

Nickel K¹, Tebartz van Elst L¹, Perlov E^1,2, Endres D¹, Müller GT¹, Riedel A¹, Fangmeier T¹, Maier S¹.

Author information

1

Section for Experimental Neuropsychiatry, Department for Psychiatry & Psychotherapy, Medical Center - University of Freiburg, Freiburg, Germany.

2

Luzerner Psychiatrie, Hospital St. Urban, St. Urban, Switzerland.

Abstract

OBJECTIVE:

White matter (WM) alterations have been reported in children and adults with autism spectrum disorder (ASD). In particular, impaired connectivity of limbic structures may be related to social deficits. Heterogeneous findings could be explained in terms of differences in sample characteristics and methodology. In this context, non-syndromic forms might differ substantially in WM structure from secondary ASD forms.

METHOD:

In an attempt to recruit a homogeneous study sample, we included adults with high-functioning ASD and an IQ > 100 to decrease the influence of syndromic forms being often associated with cognitive deficits. Diffusion tensor imaging (DTI) was performed in 30 participants with ASD and 30 pairwise-matched controls. Fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) as surrogate imaging markers for WM integrity were calculated.

RESULTS:

We found a significant FA decrease in the ASD group in the genu and body of the corpus callosum (CC). Increased MD was detected in the subgenual anterior cingulate cortex (sACC).

CONCLUSION:

The finding of decreased WM integrity in the genu of the CC is in line with earlier studies reporting a decreased number of interhemispheric fibers in the frontal lobe of ASD. Alterations in the sACC might be associated with 'Theory of mind' deficits.

© 2017 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd.

PMID: 28407202

DOI: 10.1111/acps.12731

Neuropathology of the Anterior Midcingulate Cortex in Young Children With Autism

Traduction: G.M.

J Neuropathol Exp Neurol. 2014 Aug 6. 

Neuropathologie du Cortex MiCingulaire antérieur chez les enfants avec autisme

Uppal N1, Wicinski B, Buxbaum JD, Heinsen H, Schmitz C, Hof PR.

Author information

• 1From the Fishberg Department of Neuroscience (NU, BW, PRH), Friedman Brain Institute (NU, BW, JDB, PRH), Seaver Autism Center for Research and Treatment (NU, JDB, PRH), Graduate School of Biomedical Sciences (NU, JDB, PRH), and Department of Psychiatry (JDB), Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York; and Morphologic Brain Research Unit, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Würzburg (HH); and Department of Neuroanatomy, Ludwig-Maximilians University of Munich, Munich (CS), Germany.

Abstract

The anterior cingulate cortex, which is involved in cognitive and affective functioning, is important in investigating disorders in which individuals exhibit impairments in higher-order functions.

 In this study, we examined the anterior midcingulate cortex (aMCC) at the cellular level in patients with autism and in controls. We focused our analysis on layer V of the aMCC  because it contains von Economo neurons, specialized cells thought to be involved in emotional expression and focused attention. Using a stereologic approach, we determined whether there were neuropathologic changes in von Economo neuron number, pyramidal neuron number, or pyramidal neuron size between diagnostic groups. When the groups were subdivided into young children and adolescents, pyramidal neuron and von Economo neuron numbers positively correlated with autism severity in young children, as measured by the Autism Diagnostic Interview-Revised. Young children with autism also had significantly smaller pyramidal neurons than their matched controls. Because the aMCC is involved in decision-making during uncertain situations, decreased pyramidal neuron size may reflect a potential reduction in the functional connectivity of the aMCC.

Résumé

Le cortex cingulaire antérieur, qui est impliqué dans le fonctionnement cognitif et affectif, est important dans les troubles dans lesquels les individus présentent des déficiences des fonctions d'ordre supérieur.

Dans cette étude, nous avons examiné le cortex mi-cingulaire antérieure (AMCC) au niveau cellulaire chez les patients avec autisme et d'un groupe contrôle. 

Nous avons concentré notre analyse sur la couche V de la AMCC, car elle contient des neurones von Economo,cellules spécialisées que l'on pense  impliquées dans l'expression des émotions et la centration de l'attention. 

En utilisant une approche stereologique, nous avons déterminé s'il y avait des changements neuropathologiques du nombre de neurones von Economo, du nombre de neurones pyramidaux, ou de la taille des neurones pyramidaux entre les groupes de diagnostic. 

Lorsque les groupes ont été subdivisés en jeunes enfants et adolescents, le nombre de neurones pyramidaux et de neurones von Economo a été positivement corrélé avec la gravité de l'autisme chez les jeunes enfants, tel que mesurée par l'Autism Diagnostic Interview-Revised. 

Les jeunes enfants avec autisme ont également des neurones pyramidaux significativement plus petits que ceux de leurs  témoins appariés. 

Parce que l'AMCC est impliqué dans la prise de décision dans des situations incertaines, diminution de la taille des neurones pyramidaux peut refléter une réduction potentielle de la connectivité fonctionnelle de l'AMCC. 

PMID: 25101703

fMRI investigation of visual change detection in adults with autism

Traduction: G.M.

 

Neuroimage (Amst). 2013 Feb 7;2:303-12. doi: 10.1016/j.nicl.2013.01.010.

Investigation IRMf de la détection de changement visuel chez les adultes avec autisme

Clery H, Andersson F, Bonnet-Brilhault F, Philippe A, Wicker B, Gomot M.

Source

UMR 930 Imagerie et Cerveau, INSERM, Université François Rabelais de Tours, CHRU de Tours, France.

Abstract

Les personnes avec des troubles du spectre autistique (TSA ) peuvent présenter des réactions inhabituelles à des changements inattendus qui apparaissent dans leur environnement.

Bien que plusieurs études ont mis en évidence le traitement du changement auditif atypique dans le TSA , peu de choses sont connues dans ce trouble sur les processus cérébraux impliqués dans la détection automatique des changements visuels .

L'étude de l'IRMf présente a été conçue pour localiser l'activité cérébrale déclenchée par l'évolution inattendue des stimuli visuels chez les adultes avec de TSA par rapport aux  adultes témoins .

Twelve patients with ASD and 17 healthy adults participated in the experiment in which subjects were presented with a visual oddball sequence while performing a concurrent target detection task. Combined results across participants highlight the involvement of both occipital (BA 18/19) and frontal (BA 6/8) regions during visual change detection. However, adults with ASD display greater activity in the bilateral occipital cortex and in the anterior cingulate cortex (ACC) associated with smaller activation in the superior and middle frontal gyri than controls.

Une analyse  de l'interaction psychophysiologique  (PPI) a été effectuée avec le cortex cingulaire antérieur (ACC) comme région clée et a révélé une plus grande connectivité fonctionnelle des régions sensorielles chez les personnes avec TSA que chez les témoins , mais moins de connectivité dans le cortex préfrontal et orbito -frontal .

Ainsi, par rapport aux témoins , une grande activation sensorielle associée à une activation frontale réduite a été observée dans le TSA lors de la détection automatique des changements visuels .

Des interactions psychophysiologiques atypiques entre les régions frontale et occipitale ont également été trouvées, en harmonie avec l'idée d'une connectivité atypique entre ces régions dans les TSA.

L'implication atypique de l'ACC dans la détection de changement visuel peut être liée à des anomalies observées auparavant dans la modalité auditive , soutenant ainsi l'hypothèse d'un mécanisme général altéré de détection de changement chez les patients avec TSA qui sous-tendent leur réaction inhabituelle à changer.

 

 

People with autism spectrum disorders (ASD) may show unusual reactions to unexpected changes that appear in their environment. Although several studies have highlighted atypical auditory change processing in ASD, little is known in this disorder about the brain processes involved in visual automatic change detection. The present fMRI study was designed to localize brain activity elicited by unexpected visual changing stimuli in adults with ASD compared to controls.

 

(...)

 

A psychophysiological interaction (PPI) analysis was performed with ACC as the seed region and revealed greater functionally connectivity to sensory regions in ASD than in controls, but less connectivity to prefrontal and orbito-frontal cortices. Thus, compared to controls, larger sensory activation associated with reduced frontal activation was seen in ASD during automatic visual change detection. Atypical psychophysiological interactions between frontal and occipital regions were also found, congruent with the idea of atypical connectivity between these regions in ASD.

 

The atypical involvement of the ACC in visual change detection can be related to abnormalities previously observed in the auditory modality, thus supporting the hypothesis of an altered general mechanism of change detection in patients with ASD that would underlie their unusual reaction to change.

PMID: 24179785