La consommation de cannabis est associée à des modifications généralisées potentiellement héréditaires de la méthylation de l'ADN du gène candidat de l'autisme DLGAP2 dans le sperme

Aperçu: G.M.

La consommation de cannabis par les parents a été associée à des conséquences neurodéveloppementales défavorables chez les enfants, mais la manière dont ces phénotypes sont transmis est en grande partie inconnue. À l'aide du séquençage du bisulfite à représentation réduite (RRBS), nous avons récemment démontré que la consommation de cannabis était associée à des modifications généralisées de la méthylation de l'ADN du sperme chez l'homme et le rat. La protéine DLGAP2 (Discs-Large Associated Protein 2), impliquée dans l'organisation de la synapse, la signalisation neuronale et fortement impliquée dans l'autisme, a présenté une hypométhylation significative (p <0,05) à 17 sites CpG dans le sperme humain. Nous avons validé avec succès la méthylation différentielle présente dans DLGAP2 pour neuf sites CpG situés dans l’intron sept (p <0,05) en utilisant un 'pyrosequencing' quantitatif au bisulfite. La méthylation de l'ADN Intron 7 et l'expression de DLGAP2 dans le tissu cérébral conceptuel humain étaient inversement corrélés (p <0,01). 

Des rats mâles adultes exposés au delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) ont présenté une méthylation différentielle de l'ADN à Dlgap2 dans le sperme (p <0,03), de même que le noyau accumbens des rats dont les pères avaient été exposés au THC avant la conception (p <0,05). 

Globalement, ces résultats justifient des recherches supplémentaires sur les effets de la consommation de cannabis avant la conception chez les hommes et sur les effets potentiels sur les générations futures.

Epigenetics. 2019 Aug 26:1-13. doi: 10.1080/15592294.2019.1656158

Cannabis use is associated with potentially heritable widespread changes in autism candidate gene DLGAP2 DNA methylation in sperm

Schrott R^1,2, Acharya K³, Itchon-Ramos N⁴, Hawkey AB⁴, Pippen E⁴, Mitchell JT⁴, Kollins SH⁴, Levin ED⁴, Murphy SK^1,2.

Author information

1

Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Sciences, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

2

Integrated Toxicology and Environmental Health Program, Nicholas School of the Environment, Duke University , Durham , NC , USA.

3

Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

4

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

Abstract

Parental cannabis use has been associated with adverse neurodevelopmental outcomes in offspring, but how such phenotypes are transmitted is largely unknown. Using reduced representation bisulphite sequencing (RRBS), we recently demonstrated that cannabis use is associated with widespread DNA methylation changes in human and rat sperm. Discs-Large Associated Protein 2 (DLGAP2), involved in synapse organization, neuronal signaling, and strongly implicated in autism, exhibited significant hypomethylation (p < 0.05) at 17 CpG sites in human sperm. We successfully validated the differential methylation present in DLGAP2 for nine CpG sites located in intron seven (p < 0.05) using quantitative bisulphite pyrosequencing. Intron 7 DNA methylation and DLGAP2 expression in human conceptal brain tissue were inversely correlated (p < 0.01). Adult male rats exposed to delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) showed differential DNA methylation at Dlgap2 in sperm (p < 0.03), as did the nucleus accumbens of rats whose fathers were exposed to THC prior to conception (p < 0.05). Altogether, these results warrant further investigation into the effects of preconception cannabis use in males and the potential effects on subsequent generations.

PMID:31451081

DOI:10.1080/15592294.2019.1656158

Centre de gènes cibles du risque d'autisme dans le cortex frontal

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neuropsychiatrique complexe. Un certain nombre de locus à risque génétique ont été identifiés pour le TSA dans le cadre d'études d'association pangénomique (GWAS); cependant, leurs gènes cibles dans les tissus et les types de cellules pertinents restent à étudier. Le cortex frontal est une région clé du cerveau humain pour la communication et la fonction cognitive. Pour identifier les gènes de risque contribuant à un dysfonctionnement potentiel du cortex frontal des patients avec un diagnostic de TSA, nous avons adopté une approche in silico (Note de traduction: une recherche ou un essai effectué au moyen de calculs complexes informatisés ou de modèles informatiques. source wikipédia) intégrant des données multi-omiques (Note de traduction : lien avec document pdf de l'INSERM expliquant les approches 'omiques' ; Lidée de base : "consiste à appréhender la complexité du vivant dans son ensemble, au moyen de méthodologies lesmoins restrictives possibles sur le plan descriptif. Ces approches peuvent en particulier être utiles pour mettre en évidence et identifier de nouveaux biomarqueurs (d’exposition, d’effet ou de susceptibilité), générer de nouvelles connaissances sur le plan mécanistique (modes d’action), ou encore élaborer de nouveaux outils de toxicologie prédictive pour aider à l’identification desdangers.)

Nous avons d'abord découvert des gènes d'expression dans les tissus du cortex frontal qui sont corrélés aux locus à risque de TSA en exploitant les informations relatives aux locus de caractères quantitatifs d'expression (eQTL). Parmi ces gènes, nous avons ensuite identifié 76 gènes montrant une expression différentielle significative dans le cortex frontal entre les cas de TSA et les témoins dans des ensembles de données de microréseaux, puis nous avons répliqué quatre gènes avec des données d'ARN-seq. 

Parmi les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ASD GWAS en corrélation avec les 76 gènes, 20 chevauchements avec des marques histones et 40 sont associés à un niveau de méthylation des gènes. 

Ainsi, à travers des analyses de données multi-omiques, nous avons identifié des gènes qui pourraient fonctionner en tant que gènes cibles de locus à risque de TSA dans le cortex frontal.

Front Genet. 2019 Aug 9;10:707. doi: 10.3389/fgene.2019.00707. eCollection 2019.

Target Genes of Autism Risk Loci in Brain Frontal Cortex

Sun Y¹, Yao X¹, March ME², Meng X¹, Li J¹, Wei Z³, Sleiman PMA^2,4,5, Hakonarson H^2,4,5, Xia Q¹, Li J¹.

Author information

1

Department of Cell Biology, 2011 Collaborative Innovation Center of Tianjin for Medical Epigenetics, Tianjin Key Laboratory of Medical Epigenetics, Tianjin Medical University, Tianjin, China.

2

Center for Applied Genomics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, United States.

3

College of Computing Sciences, New Jersey Institute of Technology, University Heights, Newark, NJ, United States.

4

Division of Human Genetics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, United States.

5

Department of Pediatrics, The Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, PA, United States.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neuropsychiatric disorder. A number of genetic risk loci have been identified for ASD from genome-wide association studies (GWAS); however, their target genes in relevant tissues and cell types remain to be investigated. The frontal cortex is a key region in the human brain for communication and cognitive function. To identify risk genes contributing to potential dysfunction in the frontal cortex of ASD patients, we took an in silico approach integrating multi-omics data. We first found genes with expression in frontal cortex tissue that correlates with ASD risk loci by leveraging expression quantitative trait loci (eQTLs) information. Among these genes, we then identified 76 genes showing significant differential expression in the frontal cortex between ASD cases and controls in microarray datasets and further replicated four genes with RNA-seq data. Among the ASD GWAS single nucleotide polymorphisms (SNPs) correlating with the 76 genes, 20 overlap with histone marks and 40 are associated with gene methylation level. Thus, through multi-omics data analyses, we identified genes that may work as target genes of ASD risk loci in the brain frontal cortex.

PMID:31447881

PMCID:PMC6696877

DOI:10.3389/fgene.2019.00707

L'exposition prénatale à des agressions environnementales et un risque accru de développer la schizophrénie et les "troubles du spectre de l'autisme": Focus sur les voies biologiques et les mécanismes épigénétiques

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux (DSN), la schizophrénie (SZ) et le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) sont considérés comme parmi les plus graves en termes de prévalence, de morbidité et d'impact sur la société. Des caractéristiques similaires et des symptômes qui se chevauchent ont été observés à plusieurs niveaux, suggérant des bases physiopathologiques communes. En effet, de récentes études d'association à l'échelle du génome (GWAS) et des données épidémiologiques rapportent des gènes de vulnérabilité et des déclencheurs environnementaux à travers les deux troubles.  

Dans cette revue, les auteurs discuteront des mécanismes biologiques possibles, y compris les neurotransmissions glutamatergiques et GABAergiques, les signaux inflammatoires et les systèmes liés au stress oxydatif, qui sont ciblés par des expositions environnementales défavorables et qui ont été associés au développement de SZ et du TSA.  

Les auteurs discuteront également du rôle émergent du microbiome intestinal en tant qu'interaction possible entre l'environnement, le système immunitaire et le développement du cerveau. Enfin,ils   décriront l'implication des mécanismes épigénétiques dans le maintien des effets durables des environnements défavorables au début de la vie. Cela nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie de ces DSN et d'identifier de nouvelles cibles pour de futures stratégies de traitement.

Extraits ... conclusion

Dans cette revue, nous présentons une image complexe illustrant le rôle du stress prénatal et des infections prénatales comme principaux effets indésirables du neurodéveloppement qui augmentent la vulnérabilité de la SZ et des TSA en agissant sur plusieurs systèmes biologiques, dont la neurotransmission, l'inflammation et le stress oxydant. .Nous avons décrit, en détail, les altérations des mécanismes inflammatoires, à la fois en termes de cytokines périphériques et de chimiokines, de populations de cellules immunitaires et d'activation de la microglie, en se concentrant principalement sur les similitudes et les différences entre les deux troubles. Comme interconnecté avec le système immunitaire, nous avons également spéculé sur le rôle possible du microbiome intestinal dans l'interaction entre l'environnement, l'inflammation et le développement du cerveau.En rassemblant les données récentes acquises dans ce contexte, notre objectif était de mettre en évidence des points convergents d'agressions environnementales distinctes et des systèmes dérégulés qui pourraient fournir des cibles thérapeutiques et de recherche communes pour un large éventail de perturbations neurodéveloppementales.  

Parmi ceux-ci, le rôle du système immunitaire et du GMB dans la précipitation des anomalies neurodéveloppementales en réponse aux adversités de la vie précoce mérite un examen plus approfondi.  

De plus, les mécanismes épigénétiques sont également apparus comme un substrat biologique plausible à travers lequel les expositions environnementales prénatales peuvent perturber le développement normal du cerveau et induire des effets durables sur le fonctionnement et le comportement du cerveau; par conséquent, des efforts supplémentaires devraient être concentrés sur l'examen de ces mécanismes et de leur relation avec le milieu de la vie.  

Enfin, étant donné que différents systèmes biologiques jouent un rôle important dans la fonction cérébrale, de futures études ciblant ces médiateurs pourraient améliorer notre compréhension de la physiopathologie de la SZ et du TSA et faciliter l'identification de nouvelles cibles spécifiques pour de futures stratégies thérapeutiques. 

Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jul 4. pii: S0149-7634(17)30972-7. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.07.001.

Prenatal exposure to environmental insults and enhanced risk of developing Schizophrenia and Autism Spectrum Disorder: Focus on biological pathways and epigenetic mechanisms

Cattane N¹, Richetto J², Cattaneoa A³.

Author information

1

Biological Psychiatry Unit, IRCCS Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, via Pilastroni 4, Brescia, Italy.

2

Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich-Vetsuisse, Zurich, Switzerland.

3

Biological Psychiatry Unit, IRCCS Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, via Pilastroni 4, Brescia, Italy; Stress, Psychiatry and Immunology Laboratory, Department of Psychological Medicine, Institute of Psychiatry, King's College London, London, 125 Coldharbour Lane, SE5 9NU, London, UK. Electronic address: annamaria.cattaneo@kcl.ac.uk.

Abstract

When considering neurodevelopmental disorders (NDDs), Schizophrenia (SZ) and Autism Spectrum Disorder (ASD) are considered to be among the most severe in term of prevalence, morbidity and impact on the society. Similar features and overlapping symptoms have been observed at multiple levels, suggesting common pathophysiological bases. Indeed, recent genome-wide association studies (GWAS) and epidemiological data report shared vulnerability genes and environmental triggers across the two disorders. In this review, we will discuss the possible biological mechanisms, including glutamatergic and GABAergic neurotransmissions, inflammatory signals and oxidative stress related systems, which are targeted by adverse environmental exposures and that have been associated with the development of SZ and ASD. We will also discuss the emerging role of the gut microbiome as possible interplay between environment, immune system and brain development. Finally, we will describe the involvement of epigenetic mechanisms in the maintenance of long-lasting effects of adverse environments early in life. This will allow us to better understand the pathophysiology of these NDDs, and also to identify novel targets for future treatment strategies.

KEYWORDS:

DNA methylation; autism; biological systems; brain development; epigenetics; inflammation; microbiota; neurodevelopmental disorders; prenatal infections; prenatal stress; schizophrenia

PMID:29981347

DOI:10.1016/j.neubiorev.2018.07.001

Epigénétique du trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA ), l'un des troubles neurodéveloppementaux de l'enfance (NDD) les plus courants, est diagnostiqué chez 1 enfant sur 68. Le TSA est incroyablement hétérogène à la fois cliniquement et étiologiquement. L'etiopathogenèse des TSA est connue pour être complexe, y compris les facteurs génétiques, environnementaux et épigénétiques. Les marques épigénétiques normales modifiables par la génétique et l'exposition à l'environnement peuvent entraîner des altérations épigénétiques qui perturbent la régulation de l'expression des gènes, ce qui affecte négativement les voies biologiques importantes pour le développement du cerveau. 

Cette étude vise à résumer certaines des recherches importantes qui soutiennent un rôle de l'épigénétique dans le mécanisme moléculaire sous-jacent des TSA. Elle fournit des preuves du travail dans la génétique, des expositions environnementales et, enfin, des études plus récentes visant à déterminer directement les schémas épigénétiques spécifiques aux TSA , en se concentrant principalement sur la méthylation de l'ADN (ADNm). Enfin, elle aborde brièvement certaines des implications de la recherche actuelle sur les cibles épigénétiques potentielles pour la thérapeutique et les avenues novatrices pour les travaux futurs

Adv Exp Med Biol. 2017;978:63-90. doi: 10.1007/978-3-319-53889-1_4.

Epigenetics of Autism Spectrum Disorder

Siu MT¹, Weksberg R^2,3,4,5.

Author information

1

Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Canada.

2

Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Canada. rweksb@sickkids.ca.

3

Division of Clinical and Metabolic Genetics, The Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Canada. rweksb@sickkids.ca.

4

Department of Paediatrics, University of Toronto, Toronto, ON, M5S 1A1, Canada. rweksb@sickkids.ca.

5

Institute of Medical Science, University of Toronto, Toronto, ON, M5S 1A8, Canada. rweksb@sickkids.ca.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD), one of the most common childhood neurodevelopmental disorders (NDDs), is diagnosed in 1 of every 68 children. ASD is incredibly heterogeneous both clinically and aetiologically. The etiopathogenesis of ASD is known to be complex, including genetic, environmental and epigenetic factors. Normal epigenetic marks modifiable by both genetics and environmental exposures can result in epigenetic alterations that disrupt the regulation of gene expression, negatively impacting biological pathways important for brain development. In this chapter we aim to summarize some of the important literature that supports a role for epigenetics in the underlying molecular mechanism of ASD. We provide evidence from work in genetics, from environmental exposures and finally from more recent studies aimed at directly determining ASD-specific epigenetic patterns, focusing mainly on DNA methylation (DNAm). Finally, we briefly discuss some of the implications of current research on potential epigenetic targets for therapeutics and novel avenues for future work.

PMID: 28523541

DOI: 10.1007/978-3-319-53889-1_4

What is the role of vitamin D in autism?

Traduction: G.M.

Dermatoendocrinol. 2013 Jan 1;5(1):199-204. doi: 10.4161/derm.24356.

Quel est le rôle de la vitamine D dans l'autisme ?

Cannell JJ¹, Grant WB².

Author information

Résumé

Un nombre croissant d'études suggère que les concentrations plus élevées de 25-hydroxyvitamine D [ 25 ( OH ) D] , soit in utero ou en début de vie , peuvent réduire le risque de l'autisme . Par exemple , une étude écologique dans le document d'accompagnement a inversement corrélé les doses solaires d'UV-B aux États-Unis , avec une prévalence de l'autisme chez les personnes âgées de 6-17 ans . 

Cette étude a proposé que la carence en vitamine D pendant la grossesse pourrait expliquer cette conclusion , bien que les résultats sont également conformes au fait qu'une carence en vitamine D  contribue à la condition . En outre, dans une étude récente , les enfants autistes ont une faible concentration de sérum inférieure de 25 (OH ) D par rapport aux sujets témoins ( 19 vs 33 ng / ml ) , malgréque  les parents de chaque groupe déclarent le même taux d'exposition au soleil .  
La même étude a révélé des corrélations inverses hautement significatives entre 25 ( OH ) D et échelles de notation autisme et entre 25 ( OH ) D et les niveaux d'un anticorps antineuronaux . 
Cette constatation indique que les concentrations sériques plus élevées de 25 (OH )  D peuvent réduire les symptômes de l'autisme établi .
Parce que la vitamine D activée , un sécostéroïde , régule les gènes réparation de l'ADN , la carence en vitamine D pendant le développement peut inhiber la réparation des mutations de novo d'ADN chez les fœtus et les nourrissons et contribuer ainsi au risque d'autisme .  
La vitamine D pourrait également réduire le risque ou la gravité de l'autisme à travers ses actions anti-inflammatoires , ses effets antiautoimmuns , augmentant le seuil de crise, l'augmentation de cellules régulatrices T , la protection des mitochondries , et la régulation positive de glutathion , qui balayent l'oxydation des sous-produits et des chélates ( captures et excrétion ) des  métaux lourds . 

La carence en vitamine D pendant la grossesse et l'enfance est une épidémie généralisée et croissante .

Abstract

A growing body of literature suggests that higher serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentrations, either in utero or in early life, may reduce the risk of autism. For example, an ecological study in the companion paper inversely correlated solar UV-B doses in the United States with prevalence of autism among those aged 6-17 y. That study proposed that vitamin D deficiency during pregnancy could account for this finding, although the findings are also consistent with childhood vitamin D deficiency contributing to the condition. Also, in a recent study, children with autism had lower serum 25(OH)D concentrations than did control subjects (19 vs. 33 ng/ml), despite parents of each group reporting the same amount of sun exposure. The same study found highly significant inverse correlations between 25(OH)D and autism rating scales and between 25(OH)D and levels of an antineuronal antibody. This finding indicates that higher serum 25(OH)D concentrations may reduce the symptoms of established autism. Because activated vitamin D, a secosteroid, upregulates DNA-repair genes, vitamin D deficiency during development may inhibit the repair of de novo DNA mutations in fetuses and infants and thus contribute to risk of autism. Vitamin D might also reduce the risk or severity of autism through its anti-inflammatory actions, antiautoimmune effects, increasing seizure threshold, increasing T-regulatory cells, protecting the mitochondria, and upregulating glutathione, which scavenges oxidative by-products and chelates (captures and excretes) heavy metals. Vitamin D deficiency during pregnancy and childhood is a widespread and growing epidemic. 

PMID: 24494055