Centre de gènes cibles du risque d'autisme dans le cortex frontal

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neuropsychiatrique complexe. Un certain nombre de locus à risque génétique ont été identifiés pour le TSA dans le cadre d'études d'association pangénomique (GWAS); cependant, leurs gènes cibles dans les tissus et les types de cellules pertinents restent à étudier. Le cortex frontal est une région clé du cerveau humain pour la communication et la fonction cognitive. Pour identifier les gènes de risque contribuant à un dysfonctionnement potentiel du cortex frontal des patients avec un diagnostic de TSA, nous avons adopté une approche in silico (Note de traduction: une recherche ou un essai effectué au moyen de calculs complexes informatisés ou de modèles informatiques. source wikipédia) intégrant des données multi-omiques (Note de traduction : lien avec document pdf de l'INSERM expliquant les approches 'omiques' ; Lidée de base : "consiste à appréhender la complexité du vivant dans son ensemble, au moyen de méthodologies lesmoins restrictives possibles sur le plan descriptif. Ces approches peuvent en particulier être utiles pour mettre en évidence et identifier de nouveaux biomarqueurs (d’exposition, d’effet ou de susceptibilité), générer de nouvelles connaissances sur le plan mécanistique (modes d’action), ou encore élaborer de nouveaux outils de toxicologie prédictive pour aider à l’identification desdangers.)

Nous avons d'abord découvert des gènes d'expression dans les tissus du cortex frontal qui sont corrélés aux locus à risque de TSA en exploitant les informations relatives aux locus de caractères quantitatifs d'expression (eQTL). Parmi ces gènes, nous avons ensuite identifié 76 gènes montrant une expression différentielle significative dans le cortex frontal entre les cas de TSA et les témoins dans des ensembles de données de microréseaux, puis nous avons répliqué quatre gènes avec des données d'ARN-seq. 

Parmi les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ASD GWAS en corrélation avec les 76 gènes, 20 chevauchements avec des marques histones et 40 sont associés à un niveau de méthylation des gènes. 

Ainsi, à travers des analyses de données multi-omiques, nous avons identifié des gènes qui pourraient fonctionner en tant que gènes cibles de locus à risque de TSA dans le cortex frontal.

Front Genet. 2019 Aug 9;10:707. doi: 10.3389/fgene.2019.00707. eCollection 2019.

Target Genes of Autism Risk Loci in Brain Frontal Cortex

Sun Y¹, Yao X¹, March ME², Meng X¹, Li J¹, Wei Z³, Sleiman PMA^2,4,5, Hakonarson H^2,4,5, Xia Q¹, Li J¹.

Author information

1

Department of Cell Biology, 2011 Collaborative Innovation Center of Tianjin for Medical Epigenetics, Tianjin Key Laboratory of Medical Epigenetics, Tianjin Medical University, Tianjin, China.

2

Center for Applied Genomics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, United States.

3

College of Computing Sciences, New Jersey Institute of Technology, University Heights, Newark, NJ, United States.

4

Division of Human Genetics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, United States.

5

Department of Pediatrics, The Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, PA, United States.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neuropsychiatric disorder. A number of genetic risk loci have been identified for ASD from genome-wide association studies (GWAS); however, their target genes in relevant tissues and cell types remain to be investigated. The frontal cortex is a key region in the human brain for communication and cognitive function. To identify risk genes contributing to potential dysfunction in the frontal cortex of ASD patients, we took an in silico approach integrating multi-omics data. We first found genes with expression in frontal cortex tissue that correlates with ASD risk loci by leveraging expression quantitative trait loci (eQTLs) information. Among these genes, we then identified 76 genes showing significant differential expression in the frontal cortex between ASD cases and controls in microarray datasets and further replicated four genes with RNA-seq data. Among the ASD GWAS single nucleotide polymorphisms (SNPs) correlating with the 76 genes, 20 overlap with histone marks and 40 are associated with gene methylation level. Thus, through multi-omics data analyses, we identified genes that may work as target genes of ASD risk loci in the brain frontal cortex.

PMID:31447881

PMCID:PMC6696877

DOI:10.3389/fgene.2019.00707