Identification des perturbations métaboliques liées au genre dans les "troubles du spectre de l'autisme" à l'aide de la métabolomique urinaire

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un groupe très hétérogène de troubles du développement neurologique qui sont plus fréquemment diagnostiqués chez les garçons que chez les filles. Les raisons des différences entre hommes et femmes en matière de TSA sont inconnues et aucune preuve actuelle définitive ne peut expliquer la prédominance masculine. 

Par conséquent, à la recherche de biomarqueurs de laboratoire responsables de TSA, une étude métabolomique complète a été réalisée en établissant le profil métabolique d'échantillons d'urine chez 51 sujets présentant un TSA et chez 51 enfants du même âge et du même sexe. 

Les modèles d'analyse discriminante par les moindres carrés partiels orthogonaux (OPLS-DA) de mauvaise qualité n'ont pas permis d'effectuer l'analyse basée sur le sexe dans les groupes de TSA et les groupes de contrôle. Les modèles OPLS-DA basés sur des échantillons non mixtes, en particulier chez les femmes, présentaient un meilleur regroupement entre les groupes de TSA et les groupes témoins, avec une augmentation des valeurs de R2 et Q2 par rapport à celles du groupe entier. 

Des taux considérablement augmentés d'adénine, de 2-méthylguanosine, de créatinine et de 7alpha-hydroxytestololactone et une diminution de la créatine ont été observés chez les femmes avec un TSA. En particulier, la 7alpha-hydroxytestololactone, dont la structure est similaire à celle de la testolactone, était positivement corrélée à l'adénine (coefficient de corrélation de Pearson, r = 0,738, p <0,01), créatinine (r = 0,826, p <0,01) et 2- Méthylguanosine (r = 0,757, p <0,01) et en corrélation négative avec la créatine (r = -0,413, p <0,05). Une analyse de la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur utilisant le ratio créatinine-créatine a donné une surface sous la courbe de 0,913 (IC à 95%: 0,806-1). 

Ces métabolites peuvent être liés au sexe ou être sensibles au sexe dans une certaine mesure et peuvent être utiles pour l'identification des voies moléculaires impliquées dans le biais de genre dans la manifestation du TSA. Le ratio créatinine: créatine pourrait être un bon prédicteur des TSA chez les femmes.

Int J Biochem Cell Biol. 2019 Aug 23:105594. doi: 10.1016/j.biocel.2019.105594.

Identification of gender-related metabolic disturbances in autism spectrum disorders using urinary metabolomics

Xiong X¹, Liu D¹, He W¹, Sheng X¹, Zhou W², Xie D¹, Liang H¹, Zeng T¹, Li T³, Wang Y⁴.

Author information

1

NHC Key Laboratory of Birth Defect for Research and Prevention, Hunan Provincial Maternal and Child Health Care Hospital, Changsha 410008, China.

2

Department of Social Medicine and Health Management, Xiangya School of Public Health, Central South University, Changsha 410078, China.

3

Children's Nutrition Research Center, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China. Electronic address: tyli@vip.sina.com.

4

NHC Key Laboratory of Birth Defect for Research and Prevention, Hunan Provincial Maternal and Child Health Care Hospital, Changsha 410008, China. Electronic address: lisaoydwxy@126.com.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are a highly heterogeneous group of neurodevelopmental disorders that are more commonly diagnosed in boys than in girls. The reasons for gender differences in ASD are unknown and no definitive current evidence can explain male predominance. Therefore, in search for laboratory biomarkers responsible for ASD, a comprehensive metabolomics study was performed by metabolic profiling of urine samples in 51 ASD subjects and 51 age- and sex-matched children with typical development. Orthogonal partial least-squares discriminant analysis (OPLS-DA) models with poor quality failed to perform the analysis based on gender in the ASD and control groups. OPLS-DA models based on single-sex samples, especially in female subjects, had better clustering between the ASD and control groups with an increase in the R² and Q² values compared with those in the whole group. Significantly increased levels of adenine, 2-Methylguanosine, creatinine, and 7alpha-hydroxytestololactone and a decrease in creatine were observed in the female ASD subjects. In particular, 7alpha-hydroxytestololactone, which has a structure similar to that of testolactone, was positively correlated with adenine (Pearson correlation coefficient, r = 0.738, p < 0.01), creatinine (r = 0.826, p < 0.01), and 2-Methylguanosine (r = 0.757, p < 0.01) and negatively correlated with creatine (r=-0.413, p < 0.05). A receiver operating characteristic curve analysis using the creatinine:creatine ratio yielded an area under the curve of 0.913 (95% CI: 0.806-1). These metabolites may be sex-related or sex-sensitive to an extent and can be valuable for identification of the molecular pathways involved in the gender bias in manifestation of ASD. The creatinine:creatine ratio has a potential to be a good predictor of ASD in the female subjects.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Ltd.

PMID:31449876

DOI:10.1016/j.biocel.2019.105594

Examen des biomarqueurs potentiels dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Contexte:

L'identification et le traitement précoces des personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) améliorent les résultats, mais les preuves spécifiques nécessaires pour individualiser les recommandations de traitement font défaut. Les biomarqueurs qui pourraient être mesurés en routine dans le cadre clinique pourraient potentiellement transformer les soins cliniques pour les patients avec un dTSA. Ce projet pilote a utilisé une collecte de données de biomarqueurs lors de visites cliniques régulières de spécialistes de l’autisme et a exploré la relation entre les biomarqueurs et les symptômes cliniques du TSA.

Méthodes:

Quatre-vingt-trois enfants avec un dTSA et âgés de 5 à 10 ans ont achevé une étude de faisabilité multi-site intégrant la collecte de données biochimiques (sérotonine dans le sang, excrétion de sulfate de mélatonine dans l'urine) et cliniques (tour de tête, examen de dysmorphologie, indice de Manning, fonction cognitive et comportementale) ) biomarqueurs lors de visites de routine à la clinique des TSA. Les parents ont participé à une enquête démographique et à l'Aberrant Behavior Checklist-Community. La fonction cognitive a été déterminée par la revue des enregistrements. L'analyse des données a utilisé des tests à deux échantillons de Wilcoxon et des corrélations de Spearman.

Résultats:

Les participants étaient 82% d'hommes, 63% de Blancs, 19% d'Hispaniques, avec un large éventail de fonctions. Les moyennes du groupe signale l'hypersérotonémie. Dans une seule analyse de régression tenant compte du revenu racial et médian du ménage, un revenu plus élevé était associé à des taux plus élevés d'excrétion de sérotonine dans le sang et de sulfate de mélatonine dans les urines (p = 0,004 et p = 0,04, respectivement). La mélatonine présentait une corrélation négative avec l'âge (p = 0,048) et des problèmes neurologiques rapportés (p = 0,02). Le statut dysmorphique est corrélé au comportement stéréotypé rapporté le plus élevé (p = 0,02) et à la parole inappropriée (p = 0,04).

Conclusion:

Ce projet de preuve a utilisé une collection de plusieurs biomarqueurs, a permis d'examiner les associations entre les mesures biochimiques et cliniques et d'identifier plusieurs résultats suggérant une direction pour des études futures. Ce modèle de recherche clinique est prometteur pour la recherche intégrative sur les biomarqueurs chez les personnes avec des troubles neurodéveloppementaux complexes et hétérogènes tels que les TSA.

Front Integr Neurosci. 2019 Aug 2;13:31. doi: 10.3389/fnint.2019.00031. eCollection 2019.

Investigating Potential Biomarkers in Autism Spectrum Disorder

Bridgemohan C^1,2, Cochran DM^3,4, Howe YJ^2,5, Pawlowski K¹, Zimmerman AW^3,4, Anderson GM⁶, Choueiri R^3,4, Sices L^7,8, Miller KJ^9,10, Ultmann M^9,10, Helt J⁵, Forbes PW¹, Farfel L^7,9,11, Brewster SJ¹, Frazier JA^3,4,12, Neumeyer AM^2,5.

Author information

1

Boston Children's Hospital, Boston, MA, United States.

2

Harvard Medical School, Boston, MA, United States.

3

University of Massachusetts Memorial Medical Center, Worcester, MA, United States.

4

University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, United States.

5

Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital for Children, Lexington, MA, United States.

6

Child Study Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, United States.

7

Boston University Medical Center, Boston, MA, United States.

8

Boston University School of Medicine, Boston, MA, United States.

9

Center for Children with Special Needs, Floating Children's Hospital at Tufts Medical Center, Boston, MA, United States.

10

Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

11

Autism Consortium at Harvard Medical School, Boston, MA, United States.

12

Eunice Kennedy Shriver Center, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, United States.

Abstract

Background:

Early identification and treatment of individuals with autism spectrum disorder (ASD) improves outcomes, but specific evidence needed to individualize treatment recommendations is lacking. Biomarkers that could be routinely measured within the clinical setting could potentially transform clinical care for patients with ASD. This demonstration project employed collection of biomarker data during regular autism specialty clinical visits and explored the relationship of biomarkers with clinical ASD symptoms.

Methods:

Eighty-three children with ASD, aged 5-10 years, completed a multi-site feasibility study integrating the collection of biochemical (blood serotonin, urine melatonin sulfate excretion) and clinical (head circumference, dysmorphology exam, digit ratio, cognitive and behavioral function) biomarkers during routine ASD clinic visits. Parents completed a demographic survey and the Aberrant Behavior Checklist-Community. Cognitive function was determined by record review. Data analysis utilized Wilcoxon two-sample tests and Spearman correlations.

Results:

Participants were 82% male, 63% White, 19% Hispanic, with a broad range of functioning. Group means indicated hyperserotonemia. In a single regression analysis adjusting for race and median household income, higher income was associated with higher levels of blood serotonin and urine melatonin sulfate excretion levels (p = 0.004 and p = 0.04, respectively). Melatonin correlated negatively with age (p = 0.048) and reported neurologic problems (p = 0.02). Dysmorphic status correlated with higher reported stereotyped behavior (p = 0.02) and inappropriate speech (p = 0.04).

Conclusion:

This demonstration project employed collection of multiple biomarkers, allowed for examination of associations between biochemical and clinical measures, and identified several findings that suggest direction for future studies. This clinical research model has promise for integrative biomarker research in individuals with complex, heterogeneous neurodevelopmental disorders such as ASD.

PMID:31427932

PMCID:PMC6687766

DOI:10.3389/fnint.2019.00031

Biologie moléculaire de l'étiologie de l'autisme - Un mécanisme alternatif

Aperçu: G.M.

L'autisme est une affection neuropathologique qui serait la conséquence de la dysconnectivité cérébrale. L'hypomyélinisation des axones dans les voies nerveuses cérébrales est parallèle aux anomalies comportementales caractéristiques de l'autisme. 

La présente discussion examinera l'association fonctionnelle du facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (IGF1) à la myélinisation des neurones, en particulier chez les enfants autistes. Ces défauts structurels sont apparemment en corrélation avec un niveau réduit d'IGF en circulation. De plus, le lien potentiel entre le polymorphisme d'un nucléotide simple et l'étiologie de l'autisme est pris en compte. 

Des compléments pharmaceutiques et nutritionnels susceptibles d'améliorer l'IGF1 afin de réduire l'incidence de l'autisme sont proposés.

Extraits

Biomarqueurs de l'autisme
A ce jour, aucune mutation génétique majeure n'a été identifiée dans la prépondérance des cas d'autisme classique étudiés. Cela exclurait des affections telles que le syndrome de Rett et l'X fragile, qui ne ressemblent à l'autisme que par certaines caractéristiques physiologiques et psychosociales et se produisent beaucoup moins fréquemment. Alors que les personnes atteintes du syndrome de Rett sont caractérisées par une microcéphalie, une pathologie du cortex frontal, une survenue presque exclusivement chez la femme et un dysfonctionnement des neurones cholinergiques, l'autisme classique est au contraire opposé. De plus, dans les cas de syndrome de Rett, une mutation spécifique (MECP2) est généralement présente, alors que cette anomalie génétique ne se rencontre que dans environ 1% des cas d'autisme. 

Le présent rapport a énuméré les caractéristiques biochimiques de véritables cas autistes, qui les distinguent des troubles moins fréquents présentant certaines caractéristiques analogues, mais pas toutes. Un ou plusieurs biomarqueurs précoces détectés à la naissance (ou plus tôt) pourraient être anticipatifs pour l'apparition ultérieure d'un trouble  autistique authentique [41,45]:

1. IGF1 sérique déficient
2. Protéine basique anti-myéline 
3. Sérotonine élevée 
4. Polymorphisme nucléotidique simple rs1801123; ou 
5. polymorphisme nucléotide simple rs878960.

Une telle détection en temps opportun pourrait permettre de corriger rapidement la ou les anomalies biochimiques avant l'apparition d'anomalies neuro-psychologiques permanentes. 

Réduction du potentiel autistique
En utilisant cette information, il peut être possible de réduire ou d’éliminer l’apparition de l’autisme chez les bébés. Les traitements préventifs plausibles comprennent:
1) Le lait maternel humain contient un haut niveau de l'IGF1.Les enfants nourris au sein exclusivement au cours des premiers mois de leur vie présentent une incidence significativement plus faible de l'autisme que ceux nourris au lait ou au lait maternel [35,36]. 2) La supplémentation orale en vitamine D augmente considérablement le taux d'IGF1 en circulation [37–39]. Les femmes gravides qui manquaient de vitamine D à la mi-gestation étaient deux fois plus susceptibles de mettre au monde des enfants qui ont fini par développer l'autisme que celles dont l'alimentation était normale. 

Le taux de récidive d'enfants autistes chez les mères déjà touchées est de 20%. Lors d'une grossesse successive, où la mère recevait un supplément de vitamine D pendant la gestation et le nouveau-né était nourri avec la même vitamine après l'accouchement, seulement 5% des nouveau-nés étaient autistes.
Conclusions
Depuis le premier rapport psychologique de Leo Kanner en 1943, peu de recherches biochimiques / neurologiques sur la cause de l'autisme avaient été effectuées jusqu'à la fin du XXe siècle. À la suite d'études sur l'autisme chez les jumeaux, de nombreuses enquêtes ont porté sur d'éventuelles anomalies génétiques, notamment. Cependant, les recherches sur l'autisme classique accompagné de mutations génomiques majeures ne permettent de déduire une étiologie plausible que dans un faible pourcentage des cas. Les principales caractéristiques biomoléculaires de ce syndrome neurologique ont depuis été découvertes. Les résultats liés aux déficiences biochimiques apparaissant tôt chez le nouveau-né, tels que la baisse de IGF1 dans la neurogenèse, commencent à être soulignés. 

Les progrès menant au diagnostic opportun et à la prévention ultérieure de la dysconnectivité du SNC semblent plausibles. La tendance d’un enfant à développer l’autisme peut maintenant être déterminée et évitée avant que des perturbations psychosociales irréversibles ne s’établissent.

 

Med Hypotheses. 2019 Sep;130:109272. doi: 10.1016/j.mehy.2019.109272. Epub 2019 Jun 11.

Molecular biology of autism's etiology - An alternative mechanism

Steinman G¹, Mankuta D².

Author information

1

Department of Obstetrics & Gynecology, Hadassah Hospital/Hebrew University, Ein Kerem, Jerusalem 12000, Israel. Electronic address: DAV4601@aol.com.

2

Department of Obstetrics & Gynecology, Hadassah Hospital/Hebrew University, Ein Kerem, Jerusalem 12000, Israel.

Abstract

Autism is a neuropathologic condition believed to be the consequence of cerebral dysconnectivity. Hypomyelination of axons in brain nerve pathways parallels behavioral abnormalities characteristic of autism. The present discussion will examine the functional association of insulin-like growth factor-1 (IGF1) to neo-neuron myelination, especially in autistic children. These structural defects apparently correlate with a reduced level of circulating IGF. In addition, the potential connection of single nucleotide polymorphism to the etiology of autism is considered. Pharmaceutical and nutritional supplements that may enhance IGF1 to reduce the incidence of autism are proposed.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31383342

DOI:10.1016/j.mehy.2019.109272

Concentrations de métabolites organophosphorés dans l'urine pendant la grossesse et trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention et comportements autistiques chez les enfants

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'exposition prénatale aux pesticides organophosphatés (OP) a été associée à une altération du développement des cellules neuronales et à des changements de comportement chez la progéniture animale. Cependant, les quelques études portant sur l'association entre l'exposition prénatale aux pesticides OP et des effets sur le développement neurologique tels que le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) et les traits autistiques chez les enfants ont donné des résultats mitigés.
OBJECTIF:
L’objectif de la présente étude était d’examiner si les concentrations urinaires maternelles de métabolites de pesticides OP sont associées au TDAH et à des traits autistiques chez les enfants participant à l’étude Génération R, une cohorte de naissance basée sur la population de Rotterdam, aux Pays-Bas.
MÉTHODE:
Les concentrations maternelles de 6 dialkylphosphates (DAP) ont été mesurées par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem dans des échantillons d'urine prélevés à <18 semaines, 18-25 semaines et> 25 semaines de gestation chez 784 couples mère-enfant. Les concentrations de métabolites de DAP ont été exprimées en concentrations molaires divisées par les taux de créatinine et le log10 transformé. Les traits du TDAH ont été mesurés à 3, 6 et 10 ans à l'aide de la liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL) (n = 781) et les traits autistiques à 6 ans à l'aide de l'échelle de réactivité sociale (SRS) (n = 622). Premièrement, les modèles de régression étaient adaptés à l'exposition prénatale moyenne pendant la grossesse. Deuxièmement, nous avons étudié les associations pour chaque phase de collecte séparément et appliqué un modèle ajusté mutuellement dans lequel l'effet des concentrations de DAP prénatales de chaque période sur le TDAH et les traits autistiques était estimé conjointement. Toutes les associations ont été ajustées pour les facteurs de confusion pertinents.
RÉSULTATS:
La concentration médiane de métabolite du DAP était de 309nmol / g de créatinine à <18 semaines, de 316nmol / g de créatinine à 18-25 semaines et de 308nmol / g de créatinine à> 25 semaines de gestation. Dans l'ensemble, les concentrations de métabolites DAP n'étaient pas associées aux traits du TDAH. Par exemple, une augmentation log10 des concentrations de DAP totales moyennes au cours de la gestation en moyenne n'était pas associée à un score de TDAH inférieur (-0,03 pour SD 95 CI: -0,28 à 0,23). De même, aucune association entre les concentrations de DAP maternelles et les traits autistiques n'a été détectée.
CONCLUSIONS:
Dans cette étude des concentrations de métabolites de DAP urinaires chez la mère pendant la grossesse, nous n’avons pas observé d’association avec le TDAH et les traits autistiques chez les enfants. Ce sont des observations nulles importantes en raison des concentrations de fond relativement élevées de DAP pendant la grossesse, de la taille relativement grande de l'échantillon et du suivi de la progéniture sur 10 ans. Étant donné l’erreur de mesure inhérente à nos biomarqueurs d’exposition aux pesticides OP, des études futures utilisant davantage d’échantillons d’urine sont nécessaires pour mesurer avec précision l’exposition aux pesticides OP pendant la grossesse en relation avec le TDAH et les traits autistiques.

Environ Int. 2019 Jul 29;131:105002. doi: 10.1016/j.envint.2019.105002.

Organophosphate pesticide metabolite concentrations in urine during pregnancy and offspring attention-deficit hyperactivity disorder and autistic traits

van den Dries MA¹, Guxens M², Pronk A³, Spaan S³, El Marroun H⁴, Jusko TA⁵, Longnecker MP⁶, Ferguson KK⁶, Tiemeier H⁷.

Author information

1

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; The Generation R Study Group, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands.

2

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; ISGlobal, Barcelona, Catalonia, Spain; Pompeu Fabra University, Barcelona, Spain; Spanish Consortium for Research on Epidemiology and Public Health (CIBERESP), Instituto de Salud Carlos III, Spain.

3

Department of Risk Analysis for Products in Development, TNO, Zeist, the Netherlands.

4

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; Department of Pediatrics, Erasmus MC - Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; Department of Psychology, Education and Child Studies, Erasmus School of Social and Behavioral Sciences - Erasmus University Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands.

5

Departments of Public Health Sciences and Environmental Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA.

6

Epidemiology Branch, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Durham, NC, USA.

7

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; Department of Social and Behavioral Science, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, USA. Electronic address: tiemeier@hsph.harvard.edu.

Abstract

BACKGROUND:

Prenatal exposure to organophosphate (OP) pesticides has been associated with altered neuronal cell development and behavioral changes in animal offspring. However, the few studies investigating the association between prenatal OP pesticide exposure and neurodevelopmental outcomes such as Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and autistic traits in children produced mixed findings.

OBJECTIVE:

The objective of the present study was to examine whether maternal urinary concentrations of OP pesticide metabolites are associated with ADHD and autistic traits in children participating in the Generation R Study, a population-based birth cohort from Rotterdam, the Netherlands.

METHOD:

Maternal concentrations of 6 dialkylphosphates (DAPs) were measured using gas chromatography coupled with tandem mass spectrometry in urine samples collected at <18 weeks, 18-25 weeks, and > 25 weeks of gestation in 784 mother-child pairs. DAP metabolite concentrations were expressed as molar concentrations divided by creatinine levels and log₁₀ transformed. ADHD traits were measured at ages 3, 6, and 10 years using the Child Behavior Checklist (CBCL) (n = 781) and autistic traits were measured at age 6 years using the Social Responsiveness Scale (SRS) (n = 622). First, regression models were fit for the averaged prenatal exposure across pregnancy. Second, we investigated associations for each collection phase separately, and applied a mutually adjusted model in which the effect of prenatal DAP concentrations from each time period on ADHD and autistic traits were jointly estimated. All associations were adjusted for relevant confounders.

RESULTS:

Median DAP metabolite concentration was 309 nmol/g creatinine at <18 weeks, 316 nmol/g creatinine at 18-25 weeks, and 308 nmol/g creatinine at >25 weeks of gestation. Overall, DAP metabolite concentrations were not associated with ADHD traits. For instance, a log10 increase in averaged total DAP concentrations across gestation was not associated with a lower ADHD score (-0.03 per SD 95 CI: -0.28 to 0.23). Similarly, no associations between maternal DAP concentrations and autistic traits were detected.

CONCLUSIONS:

In this study of maternal urinary DAP metabolite concentrations during pregnancy, we did not observe associations with ADHD and autistic traits in children. These are important null observations because of the relatively high background DAP concentrations across pregnancy, the relatively large sample size, and the 10-year follow-up of the offspring. Given the measurement error inherent in our OP pesticide exposure biomarkers, future studies using more urine samples are needed to accurately measure OP pesticide exposure over pregnancy in relation to ADHD and autistic traits.

Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.

PMID:31369979

DOI:10.1016/j.envint.2019.105002

Modèles distincts d'habituation et de généralisation neurales chez les enfants et les adolescents autistes présentant une hypersensibilité sensorielle faible ou élevée

Aperçu: G.M.

OBJECTIF:
L'hypersensibilité sensorielle (SOR), la réaction négative atypique aux stimuli sensoriels, est très répandue dans les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Des travaux antérieurs ont associé la SOR à une réponse cérébrale accrue dans les régions limbo-sensorielles. Cette étude a examiné où ces réponses atypiques relèvent de trois étapes fondamentales du traitement sensoriel: éveil (c'est-à-dire, réponse initiale), accoutumance (c'est-à-dire changement de réponse dans le temps) et généralisation de la réponse à de nouveaux stimuli. 

Différents domaines de réponse atypique nécessiteraient des approches d'intervention distinctes.
METHODES:
L’IRM fonctionnelle a été utilisée pour examiner ces schémas d’accoutumance neurale à deux séries de stimuli auditifs et tactiles légèrement aversifs similaires chez 42 enfants et adolescents avec un diagnostic de TSA (dTSA) présentant un haut niveau de fonctionnement (21 avec des niveaux élevés de SOR et 21 avec de faibles niveaux de SOR) et 27 enfants au développement typique appariés selon l'âge (âgés de 8 à 17 ans). La relation entre la SOR et le changement de connectivité fonctionnelle amygdale-préfrontal à travers la stimulation sensorielle a également été examinée.
RÉSULTATS:
Lors de stimulations sensorielles répétées, les participants avec un dTSA et une SOR élevée ont montré une capacité réduite à maintenir l'habituation de l'amygdale et des cortex sensoriels pertinents et à maintenir l'inhibition des cortex sensoriels non pertinents. Ces résultats indiquent que l’accoutumance sensorielle est un processus dynamique, variant dans le temps, dépendant d’une régulation durable dans le temps, ce qui constitue un déficit particulier chez les participants avec un dTSA à taux de SOR élevé. Cependant, les participants avec un dTSA présentant un faible taux de SOR présentaient également des schémas de réponse neuronale distincts et non typiques, notamment une réactivité réduite à des stimuli nouveaux mais similaires et une augmentation de la régulation pré-amygdale au cours de l'exposition sensorielle.
CONCLUSIONS:
Les résultats suggèrent que tous les enfants autistes ont des réponses cérébrales atypiques aux stimuli sensoriels, mais le fait qu'ils expriment des réponses comportementales atypiques dépend de mécanismes de régulation descendants. Les résultats sont discutés en termes d'approches d'intervention ciblées.

Am J Psychiatry. 2019 Jun 24:appiajp201918121333. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.18121333. [Epub ahead of print]

Distinct Patterns of Neural Habituation and Generalization in Children and Adolescents With Autism With Low and High Sensory Overresponsivity

Green SA¹, Hernandez L¹, Lawrence KE¹, Liu J¹, Tsang T¹, Yeargin J¹, Cummings K¹, Laugeson E¹, Dapretto M¹, Bookheimer SY¹.

Author information

1

The Jane and Terry Semel Institute of Neuroscience and Human Behavior, Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California Los Angeles (Green, Hernandez, Lawrence, Liu, Yeargin, Cummings, Laugeson, Dapretto, Bookheimer); Yale Child Study Center, Yale University, New Haven, Conn. (Tsang); and the Help Group-UCLA Autism Research Alliance, Los Angeles (Laugeson).

Abstract

OBJECTIVE:

Sensory overresponsivity (SOR), an atypical negative reaction to sensory stimuli, is highly prevalent in autism spectrum disorder (ASD). Previous work has related SOR to increased brain response in sensory-limbic regions. This study investigated where these atypical responses fall in three fundamental stages of sensory processing: arousal (i.e., initial response), habituation (i.e., change in response over time), and generalization of response to novel stimuli. Different areas of atypical response would require distinct intervention approaches.

METHODS:

Functional MRI was used to examine these patterns of neural habituation to two sets of similar mildly aversive auditory and tactile stimuli in 42 high-functioning children and adolescents with ASD (21 with high levels of SOR and 21 with low levels of SOR) and 27 age-matched typically developing youths (ages 8-17). The relationship between SOR and change in amygdala-prefrontal functional connectivity across the sensory stimulation was also examined.

RESULTS:

Across repeated sensory stimulation, high-SOR participants with ASD showed reduced ability to maintain habituation in the amygdala and relevant sensory cortices and to maintain inhibition of irrelevant sensory cortices. These results indicate that sensory habituation is a dynamic, time-varying process dependent on sustained regulation across time, which is a particular deficit in high-SOR participants with ASD. However, low-SOR participants with ASD also showed distinct, nontypical neural response patterns, including reduced responsiveness to novel but similar stimuli and increases in prefrontal-amygdala regulation across the sensory exposure.

CONCLUSIONS:

The results suggest that all children with autism have atypical brain responses to sensory stimuli, but whether they express atypical behavioral responses depends on top-down regulatory mechanisms. Results are discussed in terms of targeted intervention approaches.

PMID:31230465

DOI:10.1176/appi.ajp.2019.18121333

Profils d'acides gras érythrocytaires chez les enfants ne sont pas prédictifs de l'état du "trouble du spectre de l'autisme": une étude de cas contrôle

Aperçu: G.M.

Les biomarqueurs promettent des explications biomoléculaires ainsi que des diagnostics fiables, une stratification et des stratégies de traitement susceptibles d'aider à atténuer les effets des troubles. Alors qu'aucun biomarqueur fiable n'a encore été trouvé pour les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA), les acides gras ont été étudiés en tant que biomarqueurs potentiels en raison de leur association avec le développement du cerveau et les fonctions neurales. Cependant, la capacité des acides gras à classifier les individus avec un diagnostic de TSA (dTSA) à partir de pairs neurotypiques (NEU) appariés selon l'âge / le sexe a été largement ignorée en faveur de l'étude des différences au niveau de la population. Contrairement aux travaux existants, cette tâche de classification entre les cohortes TSA et NEU est l'objectif principal de ce travail. 

Les données présentées ici suggèrent que les acides gras ne permettent pas la classification au niveau individuel.

Biomark Res. 2018 Mar 14;6:12. doi: 10.1186/s40364-018-0125-z. eCollection 2018.

Erythrocyte fatty acid profiles in children are not predictive of autism spectrum disorder status: a case control study

Howsmon DP^1,2,3, Adams JB⁴, Kruger U⁵, Geis E⁴, Gehn E⁴, Hahn J^1,2,5.

Author information

1

1Department of Chemical & Biological Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, 110 Eighth Street, Troy, 12180 NY USA.

2

2Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, Rensselaer Polytechnic Institute, 110 Eighth Street, Troy, 12180 NY USA.

3

5Willerson Center for Cardiovascular Modeling and Simulation, Institute for Computational Engineering and Sciences, University of Texas at Austin, Austin, 78712 TX USA.

4

3School for Engineering of Matter, Transport, and Energy, Arizona State University, PO Box: 876106, Tempe, 85281 AZ USA.

5

4Department of Biomedical Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, 110 Eighth Street, Troy, 12180 NY USA.

Abstract

Biomarkers promise biomolecular explanations as well as reliable diagnostics, stratification, and treatment strategies that have the potential to help mitigate the effects of disorders. While no reliable biomarker has yet been found for autism spectrum disorder (ASD), fatty acids have been investigated as potential biomarkers because of their association with brain development and neural functions. However, the ability of fatty acids to classify individuals with ASD from age/gender-matched neurotypical (NEU) peers has largely been ignored in favor of investigating population-level differences. Contrary to existing work, this classification task between ASD and NEU cohorts is the main focus of this work. The data presented herein suggest that fatty acids do not allow for classification at the individual level.

PMID:29568526

PMCID:PMC5853097

DOI:10.1186/s40364-018-0125-z

Découverte de biomarqueurs pour l'état du trouble et de la gravité des symptômes chez les enfants autistes

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérise par des déficiences sociales et des comportements répétitifs et affectent 1 enfant sur 68 aux États-Unis. Malgré l'impact sociétal du TSA, ses mécanismes pathologiques restent mal compris. La recherche récente sur la découverte de biomarqueurs TSA précliniques a impliqué les neuropeptides ocytocine (OXT) et arginine vasopressine (AVP), et leurs récepteurs, OXTR et AVPR1A, dans des modèles animaux.  

Les efforts pour traduire ces résultats aux personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA) ont généralement impliqué l'évaluation de mesures neuropeptidiques simples en tant que biomarqueurs du TSA et / ou de fonctionnement comportemental. Les études sur les biomarqueurs TSA  unidimensionnels ont été difficiles à reproduire. 

Les auteurs ont utilisé une analyse biomarqueurs neuropeptidique multidimensionnelle pour interroger plus fortement l'état du trouble et la sévérité des symptômes dans une cohorte d'enfants bien caractérisée composée d'enfants avec dTSA et des témoins neurotypiques. Ces mesures de neuropeptides à base de sang, considérées dans leur ensemble, ont correctement prédit l'état du trouble chez 57 participants sur 68 (c'est-à-dire 84%). Une analyse plus approfondie a révélé qu'une mesure composite de l'expression des gènes OXTR et AVPR1A était le facteur clé de la classification des groupes, et que les enfants avec dTSA présentaient des taux d'ARNm des récepteurs neuropeptidiques inférieurs aux témoins. Les taux d'ARNm des récepteurs neuropeptidiques inférieurs prédisaient également une plus grande sévérité des symptômes pour les caractéristiques TSA de base (c'est-à-dire les déficiences sociales et les comportements stéréotypés), mais n'étaient pas liés à la déficience intellectuelle, une caractéristique associée des TSA. 

Les résultats de cette recherche soulignent l'intérêt d'évaluer plusieurs mesures biologiques connexes et leurs contributions relatives dans la même étude, et suggèrent que la faible disponibilité des récepteurs des neuropeptides sanguins pourrait être un biomarqueur prometteur de la présence du trouble et de la sévérité des symptômes.

Psychoneuroendocrinology. 2017 Dec 28;89:39-45. doi: 10.1016/j.psyneuen.2017.12.022.

Biomarker discovery for disease status and symptom severity in children with autism

Oztan O¹, Jackson LP², Libove RA², Sumiyoshi RD², Phillips JM², Garner JP³, Hardan AY², Parker KJ².

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, CA 94305, United States. Electronic address: ooztan@stanford.edu.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, CA 94305, United States.

3

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, CA 94305, United States; Department of Comparative Medicine, Stanford University, Stanford, CA 94305, United States.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by social impairments and repetitive behaviors, and affects 1 in 68 US children. Despite ASD's societal impact, its disease mechanisms remain poorly understood. Recent preclinical ASD biomarker discovery research has implicated the neuropeptides oxytocin (OXT) and arginine vasopressin (AVP), and their receptors, OXTR and AVPR1A, in animal models. Efforts to translate these findings to individuals with ASD have typically involved evaluating single neuropeptide measures as biomarkers of ASD and/or behavioral functioning. Given that ASD is a heterogeneous disorder, and unidimensional ASD biomarker studies have been challenging to reproduce, here we employed a multidimensional neuropeptide biomarker analysis to more powerfully interrogate disease status and symptom severity in a well characterized child cohort comprised of ASD patients and neurotypical controls. These blood-based neuropeptide measures, considered as a whole, correctly predicted disease status for 57 out of 68 (i.e., 84%) participants. Further analysis revealed that a composite measure of OXTR and AVPR1A gene expression was the key driver of group classification, and that children with ASD had lower neuropeptide receptor mRNA levels compared to controls. Lower neuropeptide receptor mRNA levels also predicted greater symptom severity for core ASD features (i.e., social impairments and stereotyped behaviors), but were unrelated to intellectual impairment, an associated feature of ASD. Findings from this research highlight the value of assessing multiple related biological measures, and their relative contributions, in the same study, and suggest that low blood neuropeptide receptor availability may be a promising biomarker of disease presence and symptom severity in ASD.

PMID:29309996

DOI:10.1016/j.psyneuen.2017.12.022

L'activité Lactonase et la Lipoprotéine-Phospholipase A2 en tant que nouveaux biomarqueurs sériques possibles pour le diagnostic différentiel des "troubles du spectre de l'autisme" et du syndrome de Rett: résultats d'une étude pilote.

Aperçu: G.M.

Le syndrome de Rett (RTT) et les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) ne sont pas simplement l'expression d'un dysfonctionnement cérébral mais reflètent également la perturbation de l'homéostasie physiologique / métabolique. En conséquence, les deux troubles semblent être associés à une vulnérabilité accrue aux substances toxiques produites par le déséquilibre redox, l'inflammation et la pollution, et l'altération des agents détoxifiants systémiques pourrait jouer un rôle dans l'exacerbation de ces processus préjudiciables. Pour vérifier cette hypothèse, les activités de deux enzymes à base de sang mécaniquement apparentées, la paraoxonase-1 (arylestérase, paraoxonase et lactonase), et la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) ont été mesurées dans le sérum de 79 personnes avec un diagnostic de TSA et 95 avec un RTT, et 77 contrôles.  

Lactonase et Lp-PLA2 ont montré une tendance similaire caractérisée par des niveaux significativement plus faibles des deux activités dans le grouep TSA par rapport aux contrôles et RTT (p <0,001 pour toutes les comparaisons par paires).  

Remarquable, l'analyse de la courbe de réception (ROC) a révélé que la lactonase et, surtout, Lp-PLA2 étaient capables de distinguer entre les TSA et les contrôles (lactonase: aire sous courbe, AUC = 0.660, Lp-PLA2, AUC = 0.780), seulement les femmes , entre TSA et RTT (lactonase, ASC = 0,714, Lp-PLA2, ASC = 0,881).  

Ces résultats suggèrent que la lactonase et, en particulier, les activités Lp-PLA2 pourraient représenter de nouveaux biomarqueurs candidats pour les TSA

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Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:5694058. doi: 10.1155/2017/5694058. Epub 2017 Nov 28.

Lactonase Activity and Lipoprotein-Phospholipase A2 as Possible Novel Serum Biomarkers for the Differential Diagnosis of Autism Spectrum Disorders and Rett Syndrome: Results from a Pilot Study

Hayek J¹, Cervellati C², Crivellari I^2,3, Pecorelli A⁴, Valacchi G^3,4.

Author information

1

Child Neuropsychiatry Unit, University General Hospital, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Viale M. Bracci 16, 53100 Siena, Italy.

2

Department of Biomedical and Specialist Surgical Sciences, University of Ferrara, Via Luigi Borsari 46, 44121 Ferrara, Italy.

3

Department of Life Sciences and Biotechnology, University of Ferrara, Via Luigi Borsari 46, 44121 Ferrara, Italy.

4

Plants for Human Health Institute, Animal Science Department, NC Research Campus, NC State University, 600 Laureate Way, Kannapolis, NC 28081, USA.

Abstract

Rett syndrome (RTT) and autism spectrum disorders (ASDs) are not merely expression of brain dysfunction but also reflect the perturbation of physiological/metabolic homeostasis. Accordingly, both disorders appear to be associated with increased vulnerability to toxicants produced by redox imbalance, inflammation, and pollution, and impairment of systemic-detoxifying agents could play a role in the exacerbation of these detrimental processes. To check this hypothesis, the activities of two mechanistically related blood-based enzymes, paraoxonase-1 (arylesterase, paraoxonase, and lactonase), and lipoprotein-associated phospholipase A₂ (Lp-PLA₂) were measured in the serum of 79 ASD and 95 RTT patients, and 77 controls. Lactonase and Lp-PLA₂ showed a similar trend characterized by significantly lower levels of both activities in ASD compared to controls and RTT (p < 0.001 for all pairwise comparisons). Noteworthy, receiving operator curve (ROC) analysis revealed that lactonase and, mostly, Lp-PLA₂ were able to discriminate between ASD and controls (lactonase: area under curve, AUC = 0.660; Lp-PLA₂, AUC = 0.780), and, considering only females, between ASD and RTT (lactonase, AUC = 0.714; Lp-PLA₂, AUC = 0.881). These results suggest that lactonase and, especially, Lp-PLA₂ activities might represent novel candidate biomarkers for ASD.

PMID:29317982

PMCID:PMC5727786

DOI:10.1155/2017/5694058

Différences dans les métabolites microbiens fécaux et le microbiote des enfants avec un diagnostic de TSA

Aperçu: G.M.

Les preuves soutenant que les problèmes intestinaux sont liés aux symptômes de TSA ont été accumulées chez les humains et les modèles animaux de TSA. Les microbes intestinaux et leurs métabolites peuvent être liés non seulement à des problèmes gastro-intestinaux mais aussi à des symptômes de comportement de TSA. En dépit de cet intérêt important, la plupart des études antérieures ont porté principalement sur la structure microbienne, et les études sur les métabolites fécaux sont rares dans le contexte des TSA. Ainsi, l'équipe a cherché à détecter les métabolites fécaux qui peuvent être présents à des concentrations significativement différentes chez 21 enfants avec un diagnostic de TSA (dTSA) et chez 23 enfants neurotypiques et à étudier son lien possible avec le microbiome intestinal humain. Les chercheurs ont  examiné les profils des métabolites et les compositions microbiennes dans les échantillons fécaux.

Sur les 59 métabolites détectés, les concentrations d'isopropanol étaient significativement plus élevées dans les fèces des enfants avec dTSA après plusieurs tests de correction. Ils ont également observé des tendances similaires de métabolites fécaux dans des études antérieures; les enfants avec dTSA ont un p-crésol fécal plus élevé et des concentrations de GABA probablement plus faibles. De plus, l'analyse discriminante de Fisher (FDA) suggérant qu'un groupe de métabolites - caprate, nicotinate, glutamine, thymine et aspartate - pourrait fonctionner comme un biomarqueur modeste pour séparer les participants TSA du groupe neurotypique (78 % de sensibilité et 81% de spécificité). Conformément à une précédente étude de cohorte en Arizona, l'équipe a également confirmé la diminution de la diversité microbienne intestinale et la réduction de l'abondance relative de Prevotella copri chez les enfants avec dTSA. Après de multiples corrections, les chercheurs ont également appris que les abondances relatives de Feacalibacterium prausnitzii et d'Haemophilus parainfluenzae étaient plus faibles dans les fèces des enfants avec dTSA. Malgré une liste relativement courte de métabolites fécaux, les données de cette étude soutiennent que les enfants avec dTSA ont des profils de métabolites modifiés dans les fèces comparativement aux enfants neurotypiques et justifient une étude plus approfondie des métabolites dans les grandes cohortes.

Anaerobe. 2017 Dec 21. pii: S1075-9964(17)30230-5. doi: 10.1016/j.anaerobe.2017.12.007.

Differences in fecal microbial metabolites and microbiota of children with autism spectrum disorders

Kang DW¹, Ilhan ZE¹, Isern NG², Hoyt DW², Howsmon DP³, Shaffer M⁴, Lozupone CA⁵, Hahn J⁶, Adams JB⁷, Krajmalnik-Brown R⁸.

Author information

1

Biodesign Swette Center for Environmental Biotechnology, Arizona State University, Tempe, AZ 85287-5701, USA.

2

EMSL (Environmental Molecular Sciences Laboratory), Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99352, USA.

3

Department of Chemical and Biological Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA; Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA.

4

Department of Medicine, University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA; Computational Bioscience Program, University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.

5

Department of Medicine, University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.

6

Department of Chemical and Biological Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA; Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA; Department of Biomedical Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA.

7

School of Mechanical, Aerospace, Chemical, and Materials Engineering, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA.

8

Biodesign Swette Center for Environmental Biotechnology, Arizona State University, Tempe, AZ 85287-5701, USA; School of Sustainable Engineering and the Built Environment, Arizona State University, 501 East Tyler Mall, Tempe, AZ 85287, USA. Electronic address: Dr.Rosy@asu.edu.

Abstract

Evidence supporting that gut problems are linked to ASD symptoms has been accumulating both in humans and animal models of ASD. Gut microbes and their metabolites may be linked not only to GI problems but also to ASD behavior symptoms. Despite this high interest, most previous studies have looked mainly at microbial structure, and studies on fecal metabolites are rare in the context of ASD. Thus, we aimed to detect fecal metabolites that may be present at significantly different concentrations between 21 children with ASD and 23 neurotypical children and to investigate its possible link to human gut microbiome. Using NMR spectroscopy and 16S rRNA gene amplicon sequencing, we examined metabolite profiles and microbial compositions in fecal samples, respectively. Of the 59 metabolites detected, isopropanol concentrations were significantly higher in feces of children with ASD after multiple testing corrections. We also observed similar trends of fecal metabolites to previous studies; children with ASD have higher fecal p-cresol and possibly lower GABA concentrations. In addition, Fisher Discriminant Analysis (FDA) with leave-out-validation suggested that a group of metabolites-caprate, nicotinate, glutamine, thymine, and aspartate-may potentially function as a modest biomarker to separate ASD participants from the neurotypical group (78% sensitivity and 81% specificity). Consistent with our previous Arizona cohort study, we also confirmed lower gut microbial diversity and reduced relative abundances of Prevotella copri in children with ASD. After multiple testing corrections, we also learned that relative abundances of Feacalibacterium prausnitzii and Haemophilus parainfluenzae were lower in feces of children with ASD. Despite a relatively short list of fecal metabolites, the data in this study support that children with ASD have altered metabolite profiles in feces when compared with neurotypical children and warrant further investigation of metabolites in larger cohorts.

PMID:29274915

DOI:10.1016/j.anaerobe.2017.12.007