Identification des épitopes antigéniques des auto-anticorps maternels dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Plusieurs groupes ont décrit la présence d'auto-anticorps maternels réagissant au cerveau du fœtus dans le plasma de certaines mères dont les enfants présentent des troubles du spectre de l'autisme (TSA). L'équipe a précédemment identifié sept auto-antigènes ciblés par ces auto-anticorps maternels, chacun d'entre eux étant exprimé à des niveaux significatifs dans le cerveau en développement et ayant démontré des rôles dans le développement neurologique typique. Pour mieux comprendre le répertoire de liaison des autoanticorps maternels, ainsi que la présence de différences significatives en ce qui concerne la reconnaissance et la liaison de ces auto-anticorps anti-TSA à chacun de ces autoantigènes neuronaux, les chercheurs ont utilisé des microarrays peptidiques chevauchants incubés avec des échantillons de plasma maternel. obtenu à partir de l'étude sur le risque d'autisme chez les enfants issus de la génétique et de l'environnement (CHARGE).  

Dans le but d'identifier les séquences d'épitopes les plus reconnues (immunodominantes) ciblées par les autoanticorps maternels pour chacun des sept autoantigènes spécifiques aux TSA, les réseaux ont été analysés avec du plasma provenant de mères avec enfants à travers des groupes diagnostiques (TSA et TD). étaient positifs pour au moins un antigène par Western blot (N = 67) ou des mères témoins négatives qui ne réagissaient pas à l'un des autoantigènes (N = 18). Parmi les 63 peptides identifiés avec les microréseaux de découverte, au moins un peptide immunodominant a été identifié avec succès pour chacune des sept protéines antigéniques en utilisant des microréseaux de criblage sélectif subséquents. De plus, bien que limité par notre taille d'échantillon relativement faible, il y avait des peptides qui étaient distinctement reconnus par les autoanticorps par rapport au diagnostic. 

Ces résultats suggèrent qu'il existe des différences dans le répertoire de liaison entre les échantillons maternels antigéniques positifs à l'antigène et les échantillons TD. De plus, les autoanticorps dans le plasma provenant de mères d'enfants avec un diagnostic de TSA se liaient à un ensemble plus divers de peptides, et il y avait des combinaisons de liaison peptidique spécifiques observées seulement dans ce groupe.  

De futures études sont en cours pour déterminer les acides aminés essentiels nécessaires à la liaison des auto-anticorps, qui seront essentiels dans le développement d'une stratégie thérapeutique potentielle pour les TSA liés aux auto-anticorps maternels (MAR).

Brain Behav Immun. 2017 Dec 28. pii: S0889-1591(17)30555-X. doi: 10.1016/j.bbi.2017.12.014.

Identification of the Antigenic Epitopes of Maternal Autoantibodies in Autism Spectrum Disorders

Edmiston E¹, Jones KL², Vu T³, Ashwood P⁴, Van de Water J⁵.

Author information

1

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: elizabethfox88@gmail.com.

2

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: drkjones@ucdavis.edu.

3

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA. Electronic address: tmvu@ucdavis.edu.

4

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; Department of Medical Microbiology and Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA. Electronic address: pashwood@ucdavis.edu.

5

Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, One Shields Avenue, University of California, Davis, CA, 95616, USA; UC Davis MIND Institute, 2825 50th St, Sacramento, CA 95817, USA. Electronic address: javandewater@ucdavis.edu.

Abstract

Several groups have described the presence of fetal brain-reactive maternal autoantibodies in the plasma of some mothers whose children have autism spectrum disorder (ASD). We previously identified seven autoantigens targeted by these maternal autoantibodies, each of which is expressed at significant levels in the developing brain and has demonstrated roles in typical neurodevelopment. To further understand the binding repertoire of the maternal autoantibodies, as well as the presence of any meaningful differences with respect to the recognition and binding of these ASD- specific autoantibodies to each of these neuronal autoantigens, we utilized overlapping peptide microarrays incubated with maternal plasma samples obtained from the Childhood Autism Risk from Genetics and Environment (CHARGE) Study. In an effort to identify the most commonly recognized (immunodominant) epitope sequences targeted by maternal autoantibodies for each of the seven ASD-specific autoantigens, arrays were screened with plasma from mothers with children across diagnostic groups (ASD and typically developing (TD)) that were positive for at least one antigen by western blot (N=67) or negative control mothers unreactive to any of the autoantigens (N=18). Of the 63 peptides identified with the discovery microarrays, at least one immunodominant peptide was successfully identified for each of the seven antigenic proteins using subsequent selective screening microarrays. Furthermore, while limited by our relatively small sample size, there were peptides that were distinctly recognized by autoantibodies relative to diagnosis For example, reactivity was observed exclusively in mothers of children of ASD towards several peptides, including the LDH-B peptides DCIIIVVSNPVDILT (9.1% ASD vs. 0% TD; odds ratio (95% CI) = 6.644 (0.355 - 124.384)) and PVAEEEATVPNNKIT (5.5% ASD vs. 0% TD; odds ratio (95% CI) = 4.067 (0.203 - 81.403)).These results suggest that there are differences in the binding repertoire between the antigen positive ASD and TD maternal samples. Further, the autoantibodies in plasma from mothers of children with ASD bound to a more diverse set of peptides, and there were specific peptide binding combinations observed only in this group. Future studies are underway to determine the critical amino acids necessary for autoantibody binding, which will be essential in developing a potential therapeutic strategy for maternal autoantibody related (MAR) ASD.

PMID:29289663

DOI:10.1016/j.bbi.2017.12.014

Embryonic intraventricular exposure to autism-specific maternal autoantibodies produces alterations in autistic-like stereotypical behaviors in offspring mice

Traduction partielle : G.M.

Behav Brain Res. 2014 Jun 1;266:46-51. doi: 10.1016/j.bbr.2014.02.045. Epub 2014 Mar 5.

L'exposition intraventriculaire embryonnaire à des auto-anticorps maternels spécifiques à l'autisme produit des modifications dans les comportements stéréotypés autistiques chez la progéniture de souris

Camacho J1, Jones K2, Miller E1, Ariza J1, Noctor S3, Van de Water J2, Martínez-Cerdeño V4.

Author information

• 1Department of Pathology and Laboratory Medicine, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Institute for Pediatric Regenerative Medicine and Shriners Hospitals for Children Northern California, 95817 Sacramento, CA, United States.
• 2M.I.N.D. Institute, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Department of Rheumatology/Allergy and Clinical Immunology, UC Davis, 95616 Davis, CA, United States.
• 3M.I.N.D. Institute, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States.
• 4Department of Pathology and Laboratory Medicine, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Institute for Pediatric Regenerative Medicine and Shriners Hospitals for Children Northern California, 95817 Sacramento, CA, United States; M.I.N.D. Institute, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States. Electronic address: vmartinezcerdeno@ucdavis.edu

Abstract

Multiple studies have implicated a role of maternal autoantibodies reactive against fetal brain proteins specific to autism in the etiology of autismspectrum disorders (ASD).In the current study, we examined the impact of brain-reactive maternal autoantibodies of mothers of children with autism(MAU) on offspring behavior in mice compared to offspring exposed to non-reactive IgG of mothers of typically developing children (MTD).  (Plusieurs études ont mis en cause le rôle des auto-anticorps maternels réactifs contre les protéines du cerveau du fœtus spécifiques à l'autisme dans l'étiologie des troubles du spectre autistique (TSA ) . Dans la présente étude , nous avons examiné l'impact des auto-anticorps maternels réactif du cerveau de mères d'enfants autistes ( MAU ) sur le comportement de la progéniture des souris par rapport à la progéniture exposée à l'IgG non-réactif des mères d' enfants au développement normal (MTD ) . 

Embryonic offspring were exposed to a single intraventricular injection of MAU or MTD IgG on embryonic day 14. Offspring were allowed to mature to adulthood and were subsequently tested for sociability and stereotypic behaviors using a 3-chambered social approach task, marble burying task, and assessment of spontaneous grooming behaviors in response to a novel environment. 

Results indicate that MAU offspring display autistic-like stereotypical behavior in both marble burying and spontaneous grooming behaviors. Additionally, small alterations in social approach behavior were also observed in MAU offspring compared to MTD offspring. (Les résultats indiquent que la progéniture MAU montre des comportements stéréotypés autistique - comme l'enfouissement de billes et les comportements de toilettage spontanées . En outre , de petites modifications dans le comportement d'approche sociale ont également été observées chez les descendants MAU  par rapport à la progéniture MTD.)

This report demonstrates for the first time the effects of a single, low dose intraventricular exposure of IgG derived from individual MAU samples on offspring behavior.

Ce rapport démontre pour la première fois les effets d'une seule , une faible dose d'exposition intraventriculaire d'IgG dérivé à partir d'échantillons MAU individuels sur le comportement de la progéniture .

Copyright © 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorders, Immune, In utero exposure, Maternal antibodies, Mouse behavior

PMID:

 

24613242

Increased anti-phospholipid antibodies in autism spectrum disorders

Traduction : G.M.

Accès au texte intégral

Mediators Inflamm. 2013;2013:935608. doi: 10.1155/2013/935608. Epub 2013 Sep 23.

L'augmentation des anticorps anti- phospholipides dans les troubles du spectre autistique

Careaga M, Hansen RL, Hertz-Piccotto I, Van de Water J, Ashwood P.

Source

Department of Medical Microbiology and Immunology, University of California, Davis, USA ; MIND Institute, University of California, 2805 50th Street Sacramento, Davis, CA 95817, USA.

Abstract

Les troubles du spectre autistique (TSA ) sont caractérisés par des déficiences dans la communication , les interactions sociales et des comportements répétitifs . 

Bien que l'étiologie des TSA est complexe et implique probablement l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux , un nombre croissant de preuves suggèrent que le dysfonctionnement immunitaire et la présence de réactions auto-immunes , y compris auto-anticorps peuvent jouer un rôle dans le TSA.

Les anticorps anti- phospholipides sont censés survenir à la fois de facteurs génétiques et environnementaux, et ont été liés à un certain nombre de symptômes neuropsychiatriques tels que les troubles cognitifs , l'anxiété et des comportements répétitifs . 

Dans la présente étude , nous avons examiné s'il y avait des niveaux élevés d'anticorps anti- phospholipides dans une analyse transversale de plasma des jeunes enfants avec TSA par rapport à d'autres enfants contrôle se développant sans autisme et appariés selon l'âge ( TD ) et des enfants contrôle avec des retards de développement ( DD ) autres le TSA. 

Nous avons constaté que les niveaux d'anticorps anti- cardiolipine , β 2- glycoprotéine 1, et des anticorps anti- phosphosérine ont été élevés chez les enfants avec TSA par rapport aux enfants contrôle TD ET DD appariés selon l'âge.En outre, l'augmentation des taux d'anticorps a été associée à des comportements plus déficitaires déclarées par les parents. 

Cette étude fournit la première preuve de la production élevée d'anticorps anti- phospholipides chez les jeunes enfants avec TSA  et fournit une voie unique pour la recherche future en déterminant les mécanismes pathogènes possibles qui peuvent sous-tendre certains cas de TSA.

Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by impairments in communication, social interactions, and repetitive behaviors. 

While the etiology of ASD is complex and likely involves the interplay of genetic and environmental factors, growing evidence suggests that immune dysfunction and the presence of autoimmune responses including autoantibodies may play a role in ASD. 

Anti-phospholipid antibodies are believed to occur from both genetic and environmental factors and have been linked to a number of neuropsychiatric symptoms such as cognitive impairments, anxiety, and repetitive behaviors. 

In the current study, we investigated whether there were elevated levels of anti-phospholipid antibodies in a cross-sectional analysis of plasma of young children with ASD compared to age-matched typically developing (TD) controls and children with developmental delays (DD) other than ASD. We found that levels of anti-cardiolipin, β 2-glycoprotein 1, and anti-phosphoserine antibodies were elevated in children with ASD compared with age-matched TD and DD controls. Further, the increase in antibody levels was associated with more impaired behaviors reported by parents. This study provides the first evidence for elevated production of anti-phospholipid antibodies in young children with ASD and provides a unique avenue for future research into determining possible pathogenic mechanisms that may underlie some cases of ASD.

PMID:

 

24174712

Maternal Antibodies Linked to Autism

Traduction : G.M.

Les anticorps maternels liés à l'autisme

Certains enfants atteints d'autisme sont nés de mères portant des anticorps qui se lient à des protéines impliquées dans le développement du cerveau.

En 2008, Judy van de Water de l'Université de Californie, Davis, a découvert un groupe d'auto-anticorps, ceux qui déclenchent des réponses immunitaires contre les propres de l'organisme molécules qui sont particulièrement fréquentes chez les mères d'enfants atteints d'autisme. Aujourd'hui, son équipe a identifié ce que ces anticorps se lient à six protéines impliquées dans divers aspects du développement du cerveau. En traversant le placenta et affectant ces protéines dans le cerveau d'un foetus, les anticorps maternels pourraient augmenter le risque de problèmes de développement dans certains cas d'autisme, selon la nouvelle étude, publiée aujourd'hui

"Je ne peux pas louer suffisamment ces auteurs", a déclaré Andrew Zimmerman, un neurologue de l'Institut Kennedy Krieger, qui a également étudié les anticorps maternels, mais n'a pas participé à cette étude. «Étant donné qu' à l'heure actuelle, seulement entre 15 et 20 pour cent des enfants atteints d'autisme ont des causes connues, mécanismes principalement génétiques et infectieux, ce sera un grand pas en avant."

L'équipe de Van de Water, menée par l'étudiant diplômé Dan Braunschweig, utilise maintenant leur découverte afin de développer un test qui prédit le risque de développer des troubles du spectre autistique, basé sur les anticorps de la mère d'un enfant. "Cela permettrait aux mères de planifier", a déclaré Van de Water, en engageant leurs enfants dans des programmes éducatifs qui favorisent les compétences sociales à un âge précoce. 

L'hypothèse des anticorps ne s'appliquerait qu'à un quart des cas d'autisme tout au plus, mais Van de Water dit qu'il est précieux pour les parents concernés d'obtenir des indices sur la biologie qui derrière l'état de leurs enfants. "Il apporte des réponses», dit-elle. «Ils n'auraient pu faire quoi que ce soit sur ​​ce point -c'est pas comme si ils n'ont rien fait pour provoquer les anticorps. Mais en tant que parent, vous voulez juste savoir ce qui s'est passé afin que vous puissiez aller de l'avant ".

Les protéines que l'équipe a identifié ont une grande variété de rôles. STIP1 influe sur la création de nouveaux neurones, par exemple, alors que Cypin affecte le nombre de branches dont ils disposent. CRMP1 et CRMP2 arrêtent le développement des neurones et détermine leur longueur. YBX1 est impliqué dans la transcription du gène, ainsi que la migration de neurones au cours du développement. Enfin, la LDH est la plus mystérieuse du sextet mais c'est aussi la plus fortement liée à l'autisme. Des études antérieures suggèrent qu'elle pourrait jouer un rôle dans le métabolisme ou les réponses à des virus ou des toxines. 

Tous les six sont fortement exprimés dans le cerveau du fœtus. Sur 246 mères ayant des enfants qui vivent avec autisme, 23 pour cent avaient des anticorps qui reconnaissent deux ou plusieurs de ces protéines, comparativement à seulement 1 pour cent des 149 mères ayant un enfant avec un développement non autistique. Les anticorps ont plus de 99 pour cent de spécificité de risque de l'autisme, ce qui signifie qu'il y a moins d'un 1 pour cent de probabilité de trouver un faux positif.

Pendant ce temps, les collègues de l'équipe Melissa Bauman et David Amaral, également de l'UC Davis, ont injectés à huit singes rhésus enceintes des anticorps purifiés à partir de mères ayant des enfants autistes. Ces singes étaient plus protecteurs envers leur jeune durant leurs 6 premiers mois, par rapport à ceux à qui ont été injectés des anticorps de femmes ayant des enfants neuro-typiques. Quand les jeunes singes ont grandi, ils ont montré un comportement social particulier: par rapport aux macaques typiques, ils étaient plus susceptibles d'aborder leurs pairs familiers et étrangers , même si leurs progrès n'ont pas été récompensés avec des interactions sociales durables. 

«Faire cela avec des singes est une étape importante", a déclaré Paul Patterson, un neuroimmunologiste du California Institute of Technology, qui n'était pas impliqué dans le travail. «Cette étude comportementale très prudente montre qu'au moins certains des anticorps ont un effet sur ​​le développement du cerveau du fœtus."

Betty Diamond, un immunologiste à l'Institut de recherche médicale Feinstein, est d'accord pour dire que ces études représentent «un important pas en avant." Toutefois, elle a noté que les anticorps se lient souvent à de nombreuses cibles possibles, et les protéines que l'équipe a identifiées peuvent ne pas être celles qui sont pertinentes . Elle a également déclaré que certaines des protéines cibles présumées se trouvent dans les cellules », et on ne sait pas comment ou si les anticorps peuvent pénétrer des neurones en développement."

Zimmerman a ajouté: «Beaucoup de travail reste à faire pour montrer comment ces anticorps sont pertinents, comment ils affectent le développement du cerveau du fœtus, et les facteurs qui conduisent certaines mères à développer ces anticorps." 

L'équipe travaille actuellement à répondre à ces questions, en essayant d'identifier les parties spécifiques des six protéines qui font réagir les anticorps ,  de déterminer comment ils affectent le développement du cerveau, et de comprendre comment ils pourraient être utilisés pour prédire le risque de l'autisme. Van de Water et Amaral, consultant pour Pediatric Bioscience, a crée un test prédictif basé sur les résultats.

«La prochaine étape est de trouver une thérapeutique pour bloquer l'anticorps, et pas seulement pour les recueillir , mais pour faire quelque chose à ce sujet", a déclaré van der eau. Bien que le concept de la prévention de l'autisme peut être controversé, elle souligne que son panel d'anticorps semble être en corrélation avec les symptômes les plus graves et les problèmes de langue.

Pourtant, elle s'aventure prudemment. «Les parents ont été étonnamment favorables," dit-elle. "Mais le domaine de l'autisme s'est heurté à de fausses alarmes, nous voulons donc être très prudents."

D. Braunschweig et al., “Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain,” Translational Psychiatry, 3:e277, 2013.

M.D. Bauman et al., “Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behaviour development in the rhesus monkey,” Translational Psychiatry, 3:e278, 2013.

 

Identity of autism-linked maternal antibodies revealed

Traduction: J.V.

L’identité d’anticorps maternels liés à l'autisme révélée

Emily Singer 2 mai 2013

Des chercheurs ont identifié six protéines du cerveau du fœtus qui se lient aux anticorps maternels, qui sont censés déclencher des changements dans le cerveau du fœtus et augmenter le risque d'autisme.

Les protéines comprennent la Lactate déshydrogénase, la phosphoprotéine induite par le stress et des protéines médiatrices de réponse au collap, qui sont principalement impliquées dans la croissance neuronale. Judy Van de Water a annoncé aujourd'hui ces résultats à la Conférence internationale pour la recherche sur l’autisme 2013 à San Sebastián, en Espagne.

Environ 10% des mères d'enfants autistes sont porteuses de certains anticorps qui se lient à des protéines du cerveau du fœtus et peuvent augmenter la taille du cerveau de leurs enfants.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont constaté que, parmi 246 mères d'enfants autistes, 23 % ont deux ou plus de ces anticorps, contre seulement 1 % des 149 mères du groupe contrôle.

Des recherches antérieures ont montré que l'injection de ces anticorps à des souris enceintes ou à des singes déclenche un comportement anormal chez la progéniture.

Les chercheurs n'avaient pas précédemment révélé les noms des protéines fœtales, les identifiant seulement par leur ampleur.

Bien que le rôle précis des protéines dans le risque de l'autisme n'est pas encore clair, toutes sont exprimées dans le cerveau. Van de Water, professeur de médecine interne à l'Université de Californie, Davis, et ses collaborateurs ont identifié les protéines en utilisant des tissus du cerveau des singes.

La Lactate déshydrogénase (LDH), une protéine de 37 kd et une des protéines les plus spécifiques au groupe d'autisme, est impliquée dans le métabolisme cellulaire. Les niveaux de protéines augmentent en réponse à l'infection virale et à l'exposition à certaines toxines.

La phosphoprotéine induite par le stress (STIP1), une protéine de 73 kd, aide à réguler la production des neurites, excroissances de neurones.

Deux protéines médiatrices de réponse au collapsin (CRMP1 et CRMP2), également 73 kd chacune, sont impliquées dans la croissance de l’effondrement du cône, qui se produit lorsque les longues projections, en forme de doigts, qui s'étendent des neurones cessent de croître. Les protéines CRMP ont également été impliquées dans la schizophrénie.

La protéine de liaison à une boîte Y (YBX1), une protéine de 39 kd, est impliquée dans la régulation de la transcription de l'ARN à partir d'ADN, ainsi que dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Elle interagit avec le gène du syndrome de Rett MeCP2 et le gène du syndrome de l’X fragile FMRP.

La « cypin », un nouvel ajout à la liste des protéines candidates, est impliquée dans la ramification des dendrites, qui reçoivent des signaux de neurones, dans l'hippocampe. Elle contribue également à réguler la densité des épines dendritiques, les petites saillies qui forment les connexions entre les neurones.

Les enfants de mères qui ont une combinaison d'anticorps à la LDH, STIP1 et CRMP1 sont plus susceptibles d'avoir des comportements répétitifs que ne le sont les contrôles.

Un essai clinique pour détecter ces anticorps est développé par « Pediatric Bioscience », une société de diagnostic basée en Californie, et devrait être disponible dans environ 18 mois, dit Van de Water. Les chercheurs examinent également si la présence de ces anticorps chez les femmes peut prédire le risque d'autisme chez leurs enfants.

           

Maternal and fetal anti-brain antibodies in development and disease

Traduction: G.M.

Anti-anticorps maternels et fœtaux dans le développement du cerveau et des maladies

Fox E, Amaral D, Van de Water J.

Source 

Department of Internal Medicine, University of California, Davis, Davis, CA 95616 USA; University of California, Davis M.I.N.D. Institute, Davis, CA 95616 USA.

Résumé 

Des données récentes ont émergé indiquant que la réponse immunitaire de la mère peut avoir un impact délétère considérable sur le développement prénatal (Croen et al., 2008). 

La réponse immunitaire maternelle est largement sous séquestre du fœtus. Les anticorps maternels, en particulier l'immunoglobuline G (IgG), sont transmis au fœtus pour fournir une immunité passive pendant une bonne partie de la grossesse.
Cependant, les auto-anticorps à la fois protecteurs et pathogènes ont un accès égal au fœtus (Goines et Van de Water, 2010).
Si la mère a une maladie auto-immune ou sous-jacente a une réactivité aux antigènes du fœtus, des auto-anticorps produits avant ou pendant la grossesse peuvent cibler des tissus chez le fœtus en développement. Un de ces tissus est le cerveau du fœtus.
La barrière hémato-encéphalique (BHE) se développe pendant la période fœtale qui permet aux anticorps maternels d'avoir un accès direct au cerveau pendant la gestation (Diamond et al, 2009;.. Braunschweig et al, 2011).

Il a été proposé que les lésions cérébrales du cerveau par la circulation d'auto-anticorps maternels spécifiques  pourrait être à la base de  troubles du développement congénitaux multiples (Lee et al., 2009).

Dans cette revue, nous allons discuter de l'état actuel de la recherche dans le domaine des auto-anticorps de la mère et du développement de l'autisme.

Maternal anti-brain antibodies may play a role in autism

Traduction: J.V.

Les anticorps maternels anti-cerveau peuvent jouer un rôle dans l'autisme 

Betty Diamond, Lior Brimberg, Peter Gregersen 21 Février 2012

La possibilité que des mécanismes auto-immunes soient un facteur contributif dans les troubles du spectre autistique a été accueilli favorablement pendant des décennies, depuis que de premières études ont suggéré que les individus atteints d'autisme présentent des antécédents familiaux de maladie auto-immune.

Une grande partie des premières données ont été acquises à partir d'un nombre relativement restreint de personnes atteintes d'autisme. Toutefois, une étude danoise de 2009 a examiné les maladies auto-immunes chez plus de 600.000 enfants nés entre 1993 et ​​2004, et a trouvé une association entre l'autisme et la polyarthrite rhumatoïde et la maladie cœliaque. En fait, l'étude a conclu que le risque de l'autisme était plus que doublé pour les enfants qui ont une mère avec un de ces troubles.

La présence d'auto-anticorps, qui sont des protéines immunitaires qui attaquent par erreur les propres cellules du corps, dans les deux maladies soulève la possibilité d'une relation entre les anticorps maternels et l'autisme. Dans ce modèle, les auto-anticorps maternels traversent le placenta et entrer dans le cerveau du fœtus, ce qui conduit à des altérations de son développement. Une variété de données publiées dans les dernières années fournissent des preuves qu'un tel modèle est biologiquement plausible.

Le passage des anticorps maternels à travers le placenta est un mécanisme bien connu pour la protection immunitaire du fœtus. Les anticorps maternels atteignent tous les tissus fœtaux, même le cerveau. Chez les adultes, l'entrée des molécules solubles en circulation et de cellules dans le tissu cérébral est limitée par la barrière hémato-encéphalique, mais ces dernières années il est devenu de plus en plus clair que le cerveau est moins un organe immunitaire privilégié qu'il a été précédemment considéré.

Chez le fœtus, la barrière hémato-encéphalique n'est pas entièrement formée, ce qui rend le cerveau en développement vulnérables aux substances véhiculées par le sang. En fait, les changements ou les déficiences génétiques acquises dans la cognition et le comportement ont été montrés comme une conséquencedes anticorps spécifiques du cerveau en circulation qui peuvent altérer la fonction, si elles ont accès au tissu du cerveau.

Études de cas

Les enfants de patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) fournissent des données impérieuses justifiant cette hypothèse. Le Bloc cardiaque congénital, un type d'arythmie, et une éruption cutanée sont évidemment transmissibles à la descendance par les autoanticorps qui sont généralement présents chez les mères souffrant de LED.

http://fr.wikipedia.org/wiki/Lupus_%C3%A9ryth%C3%A9mateux_diss%C3%A9min%C3%A9

 

Les enfants de mères atteintes du LED ont également une fréquence élevée de troubles de l'apprentissage. Cet effet a été relié à des auto-anticorps chez la souris, mais pas chez les humains, cependant. Curieusement, de nombreux anticorps anti-ADN qui sont caractéristiques du lupus érythémateux disséminé ont des réactions croisées avec le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), qui est impliqué dans l'apprentissage et la mémoire.

Nous avons montré que les souris femelles enceintes abritant des anticorps spécifiques ADN et NMDAR ont des chiots avec développement anormal du cerveau du fœtus. Lorsque les chiots sont nés, leurs réflexes ne se développent pas aussi rapidement que ceux du groupe contrôle et, en tant qu'adultes, ils ont sélectionné une déficience dans les tâches cognitives.

Plusieurs chercheurs ont identifié la présence d'anticorps qui se lient aux tissus du cerveau du foetus humain dans un sous-ensemble des femmes qui ont des enfants avec autisme. Lorsque les chercheurs ont donné ces anticorps à des souris gravides et à des singes, ils ont causé un comportement anormal dans leur progéniture.

Dans une étude de 2003, des chercheurs ont donné du sérum avec anticorps anti-cerveau de mères d'enfants atteints d'autisme à des souris gravides. La progéniture a eu des déficits dans le comportement social et la motricité, ainsi que des anormalités cérébelleuses.

Dans une étude ultérieure, les souris gravides ont reçu des anticorps immunoglobuline isolés du sang des mères d'enfants atteints d'autisme. Dans ce cas, la descendance est plus anxieuse au cours de l'adolescence, avait des altérations de la sociabilité et était plus sensible au bruit que ne l'était le groupe contrôle.

Les chercheurs ont également administré des anticorps similaires à des singes rhésus enceintes. La progéniturea eu plus de déficits sociaux, une augmentation de l'activité motrice et une augmentation des comportements répétitifs par rapport à la progéniture née de mères ayant eu de l'immunoglobuline que des mères d'enfants au développement typique.

Les résultats de ces études suggèrent que les anticorps maternels ciblant le cerveau peuvent affecter le développement du cerveau de leur progéniture, ce qui a des conséquences dans la cognition altérée, le comportement et la motricité.

Le taux de risque 

En étudiant des familles dans la Simons Simplex Collection (SSC), nous avons confirmé que les mères d'enfants autistes sont cinq fois plus susceptibles d'avoir des anticorps anti-cerveau que sont les membres d'un groupe témoin constitué de femmes en bonne santé en âge de procréer. La SSC est une base de données d'information génétique et clinique de familles qui ont un enfant avec autisme, avec des parents et frères et sœurs qui ne sont pas touchés, financée par l'organisation mère de SFARI.org.

Les anticorps anti-nucléaires, qui sont dirigés contre le noyau de la cellule, sont caractéristiques de nombreuses maladies auto-immunes. Nous avons constaté qu'ils sont élevés dans le sang des mères d'enfants autistes qui ont également transporter des anticorps anti-cerveau par rapport à celles qui n'ont pas d'anticorps cerveau. Ceci est cohérent avec la théorie selon laquelle l'auto-immunité prédispose des mères à avoir des anticorps réactifs du cerveau et à donner naissance à des enfants atteints d'autisme.

Fait intéressant, les mères souffrant de polyarthrite rhumatoïde sont susceptibles d'avoir des anticorps anti-cerveau comme le sont les mères d'enfants atteints d'autisme. Nous cherchons à savoir si les variants génétiques qui ont été liés à l'arthrite rhumatismale et à la maladie cœliaque sont présents chez les mères qui ont à la fois des anticorps anti-cerveau et un enfant atteint d'autisme.

Confirmer un mécanisme immunitaire pour une certaine proportion des cas d'autisme peut aider à identifier les grossesses à risque, en permettant aux femmes enceintes ou à celles qui envisagent de devenir enceintes à subir un dépistage d'anticorps anti-cerveau nuisibles. Il pourrait éventuellement mener au développement de médicaments qui bloquent ces anticorps, empêchant ainsi l'autisme de se développer dans la progéniture vulnérable.

Ces observations suggèrent que des études génétiques dans l'autisme devraient être intégrées aux enquêtes sur les expositions environnementales, y compris le répertoire immunitaire de la mère, afin de bien comprendre la susceptibilité génétique de l'autisme. L'étude des objectifs des anticorps anti-cerveau nuisibles peut également fournir des indications sur les mécanismes des maladies et ses voies – ce qui est une priorité absolue pour nos études futures.

Betty Diamond est directrice du Centre pour les troubles auto-immunes et musculo-squelettiques à l'Institut pour la recherche médicale Feinstein à Long Island, New York. Lior Brimberg est un boursier de recherches postdoctorales dans son laboratoire. Peter Gregersen est à la tête du Centre Robert S. Boas de génomique et de génétique humaine à l'Institut Feinstein. 

Références

1: Atladóttir H.O. et al. Pediatrics 124, 687-694 (2009) PubMed

2: Keil A. et al. Epidemiology 21, 805-808 (2010) PubMed

3: Diamond B. et al. Nat. Rev. Immunol. 9, 449-456 (2009) PubMed

4: Lahita R.G. Psychoneuroendocrinology 13, 385-396 (1988) PubMed

5: DeGiorgio L.A. et al. Nat. Med. 7, 1189-1193 (2001) PubMed

6: Lee J.Y. et al. Nat. Med. 15, 91-96 (2009) PubMed

7: Croen L.A. et al.. Biol. Psychiatry 64, 583-588 (2008) PubMed

8: Singer H.S. et al. J. Neuroimmunol. 194, 165-172 (2008) PubMed

9: Enstrom A.M. et al. Curr. Opin. Investig. Drugs 10, 463-473 (2009) PubMed

10: Dalton P. et al. Ann. Neurol. 53, 533-537 (2003) PubMed

11: Singer H.S. et al. J. Neuroimmunol. 211, 39-48 (2009) PubMed

12: Martin L.A. et al. Brain Behav. Immun. 22, 806-816 (2008) PubMed 

 (Note de traduction :

  Autodestruction: des anticorps transportées dans le sang des mères d'enfants autistes (en haut), mais pas dans ceux des mères d'enfants en développement typique (en bas) attaquent des protéines dans les cerveaux de souris.)

Traduction : G.M.

Les troubles du spectre autistique sont associés à une réponse auto-anticorps élevés à la transglutaminase tissulaire-2.

Rosenspire A, W Yoo, S Menard, Torres AR.

Source
Département d'immunologie et de microbiologie, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan. arosenspire@wayne.edu.

Résumé
Nous rapportons un nombre important d'enfants autistes ont des taux sériques d'anticorps IgA dessus de la normale à l'enzyme transglutaminase tissulaire II (TG2), et que l'expression de ces anticorps à TG2 est liée à la (HLA)-DR3, DR7 DQ2 et, DQ2 haplotypes.

TG2 est exprimé dans le cerveau, où il a été montré qu'il joue un rôle important dans l'adhésion cellulaire et dans la stabilisation synaptique.
Ainsi, ces enfants semblent constituer une sous-population des enfants autistes qui entrent dans le spectre de la maladie d'autisme, et pour qui l'auto-immunité peut représenter une importante composante étiologique de leur autisme.