L'antagoniste E100 à double action du récepteur d'histamine H3 et inhibiteur de l'acétylcholine estérase améliore le comportement répétitif stéréotypé et la neuroinflammation dans l'autisme induit par le valproate de sodium chez la souris

Aperçu: G.M.

L'exposition postnatale à l'acide valproïque (VPA) chez les rongeurs induit des défauts neurocomportementaux analogues à ceux de l'autisme, comparables aux déficits moteurs et cognitifs observés chez les humains avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Le récepteur d'histamine H3 (H3R) et l'acétylcholine estérase (AChE) sont impliqués dans plusieurs troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, l'anxiété et la narcolepsie, qui sont tous comorbides avec le TSA. 

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer l'effet du nouveau ligand double actif E100 avec une affinité élevée pour les antagonistes du H3R et une inhibition équilibrée de l'AChE sur un comportement répétitif de type autistique, les paramètres d'anxiété, l'activité locomotrice et la neuroinflammation chez un modèle murin de TSA induite par VPA chez les souris C57BL / 6. 

E100 (5, 10 et 15 mg / kg) a amélioré de manière dose-dépendante et significativement les comportements répétitifs et compulsifs en réduisant l'augmentation des pourcentages de nichoirs déchiquetés (tous P <0,05). De plus, un prétraitement avec E100 (10 et 15 mg / kg) atténuait les niveaux d'anxiété perturbés (P <0,05) mais ne permettait pas de rétablir l'hyperactivité observée dans l'essai à champ ouvert élevé. En outre, le prétraitement avec E100 (10 mg / kg) a atténué l'augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires et l'expression de NF-KB, iNOS et COX-2 dans le cervelet ainsi que dans l'hippocampe (tous P <0,05). 

Ces résultats démontrent les effets améliorants de l'E100 sur les comportements compulsifs répétitifs dans un modèle murin de TSA. 

À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration in vivo de l'efficacité d'un puissant antagoniste du H3R à double activité et inhibiteur de l'AChE contre les comportements compulsifs répétitifs et la neuroinflammation de type autiste, et fournit des preuves du rôle de tels composés dans le traitement des TSA.

Chem Biol Interact. 2019 Jul 30:108775. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108775.

The dual-active histamine H3 receptor antagonist and acetylcholine esterase inhibitor E100 ameliorates stereotyped repetitive behavior and neuroinflammation in sodium valproate induced autism in mice

Eissa N¹, Azimullah S¹, Jayaprakash P¹, Jayaraj RL¹, Reiner D², Ojha SK¹, Beiram R¹, Stark H², Łażewska D³, Kieć-Kononowicz K³, Sadek B⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates.

2

Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitaet 1, 40225, Duesseldorf, Germany.

3

Jagiellonian University-Medical College, Faculty of Pharmacy, Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Medyczna 9 St, 30-688, Kraków, Poland.

4

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates. Electronic address: bassem.sadek@uaeu.ac.ae

Abstract

Postnatal exposure to valproic acid (VPA) in rodents induces autism-like neurobehavioral defects which are comparable to the motor and cognitive deficits observed in humans with autism spectrum disorder (ASD). Histamine H3 receptor (H3R) and acetylcholine esterase (AChE) are involved in several cognitive disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia, anxiety, and narcolepsy, all of which are comorbid with ASD. Therefore, the present study aimed at evaluating effect of the novel dual-active ligand E100 with high H3R antagonist affinity and balanced AChE inhibition on autistic-like repetitive behavior, anxiety parameters, locomotor activity, and neuroinflammation in a mouse model of VPA-induced ASD in C57BL/6 mice. E100 (5, 10, and 15 mg/kg) dose-dependently and significantly ameliorated repetitive and compulsive behaviors by reducing the increased percentages of nestlets shredded (all P < 0.05). Moreover, pretreatment with E100 (10 and 15 mg/kg) attenuated disturbed anxiety levels (P < 0.05) but failed to restore the hyperactivity observed in the elevated open field test. Furthermore, pretreatment with E100 (10 mg/kg) mitigated the increase in the levels of proinflammatory cytokines and expression of NF-κB, iNOS, and COX-2 in the cerebellum as well as the hippocampus (all P < 0.05). These results demonstrate the ameliorative effects of E100 on repetitive compulsive behaviors in a mouse model of ASD. To our knowledge, this is the first in vivo demonstration of the effectiveness of a potent dual-active H3R antagonist and AChE inhibitor against autistic-like repetitive compulsive behaviors and neuroinflammation, and provides evidence for the role of such compounds in treating ASD.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.

PMID:31369746

DOI:10.1016/j.cbi.2019.108775

*Développement atypique des premiers circuits corticaux dans un modèle de souris du trouble du spectre de l'autisme

Traduction partielle : G.M.

Cell Rep. 2017 Jan 31;18(5):1100-1108. doi: 10.1016/j.celrep.2017.01.006.

Abnormal Development of the Earliest Cortical Circuits in a Mouse Model of Autism Spectrum Disorder

Nagode DA¹, Meng X¹, Winkowski DE¹, Smith E¹, Khan-Tareen H¹, Kareddy V¹, Kao JP², Kanold PO³.

Author information

• ¹Department of Biology, University of Maryland, College Park, MD 20742, USA.
• ²Center for Biomedical Engineering and Technology, and Department of Physiology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
• ³Department of Biology, University of Maryland, College Park, MD 20742, USA. Electronic address: pkanold@umd.edu

Abstract

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) implique des déficits dans le traitement de la parole et du son. Les changements de circuit corticaux au cours du développement précoce contribuent probablement à de tels déficits. Les neurones sous plaques (SPN) forment les premiers microcircuits corticaux et sont nécessaires au développement typique des circuits thalamocorticaux et intracorticaux. L'acide valproïque prénatal (VPA) augmente le risque de TSA, en particulier lorsqu'il est présent pendant une période de temps critique coïncidant avec la genèse de SPN.
 Autism spectrum disorder (ASD) involves deficits in speech and sound processing. Cortical circuit changes during early development likely contribute to such deficits. Subplate neurons (SPNs) form the earliest cortical microcircuits and are required for normal development of thalamocortical and intracortical circuits. Prenatal valproic acid (VPA) increases ASD risk, especially when present during a critical time window coinciding with SPN genesis. 
Using optical circuit mapping in mouse auditory cortex, we find that VPA exposure on E12 altered the functional excitatory and inhibitory connectivity of SPNs. Circuit changes manifested as "patches" of mostly increased connection probability or strength in the first postnatal week and as general hyper-connectivity after P10, shortly after ear opening. 
Ces résultats suggèrent que l'exposition prénatale au VPA affecte gravement la trajectoire du développement des circuits corticaux et que l'activité sensorielle peut exacerber les déficits antérieurs et subtils de la connectivité. Nos résultats identifient la sous-plaque comme un éventuel substrat pathophysiologique commun des déficits dans le TSA.
These results suggest that prenatal VPA exposure severely affects the developmental trajectory of cortical circuits and that sensory-driven activity may exacerbate earlier, subtle connectivity deficits. Our findings identify the subplate as a possible common pathophysiological substrate of deficits in ASD.

Copyright © 2017 The Author(s). Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28147267

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.006

Speech sound discrimination training improves auditory cortex responses in a rat model of autism

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité du texte en anglais

Front Syst Neurosci. 2014 Aug 5;8:137. doi: 10.3389/fnsys.2014.00137. eCollection 2014.

La formation à la discrimination sonore du discours améliore la réponse du cortex auditif dans un modèle de rat de l'autisme

Engineer CT, Centanni TM, Im KW, Kilgard MP.

Author information

• Cortical Plasticity Laboratory, School of Behavioral and Brain Sciences, The University of Texas at Dallas Richardson, TX, USA.

Abstract

Children with autism often have language impairments and degraded cortical responses to speech. Extensive behavioral interventions can improve language outcomes and cortical responses. Prenatal exposure to the antiepileptic drug valproic acid (VPA) increases the risk for autism and language impairment. Prenatal exposure to VPA also causes weaker and delayed auditory cortex responses in rats. In this study, we document speech sound discrimination ability in VPA exposed rats and document the effect of extensive speech training on auditory cortex responses. VPA exposed rats were significantly impaired at consonant, but not vowel, discrimination. Extensive speech training resulted in both stronger and faster anterior auditory field (AAF) responses compared to untrained VPA exposed rats, and restored responses to control levels. This neural response improvement generalized to non-trained sounds. The rodent VPA model of autism may be used to improve the understanding of speech processing in autism and contribute to improving language outcomes. 

Résumé

Les enfants autistes ont souvent des troubles du langage et des réponses corticales dégradées à la parole. Les interventions comportementales intenses peuvent améliorer les résultats du langage et des réponses corticales.  
L'exposition prénatale à l'acide valproïque antiépileptique (VPA) augmente le risque d'autisme et de troubles du langage. L'exposition prénatale au VPA  provoque également à des réponses corticales auditives plus faibles et retardées chez les rats.  
Dans cette étude, nous documentons la capacité de discrimination des sons du discours chez des rats exposés au VPA et nous documentons l'effet d'une formation intense à la parole sur les réponses du cortex auditif.  
Les rats exposés au VPA ont été gravement atteints dans la discrimination des consonnes, mais pas des voyelles.
La formation intense au discours a entraîné dans les champs auditifs antérieurs (FAA) des réponses à la fois plus fortes et plus rapides par rapport aux rats exposés à l'AVP, et non entraînés  et a restauré les réponses pour contrôler les niveaux. Cette amélioration de la réponse neuronale se généralise à des sons non travaillés.  
Le modèle rongeur VPA de l'autisme peut être utilisé pour améliorer la compréhension du traitement de la parole dans l'autisme et de contribuer à l'amélioration des résultats du langage.

PMID: 25140133

Effects of Rat Prenatal Exposure to Valproic Acid on Behaviour and Neuro-Anatomy

Traduction: G.M. 

Effets de l'exposition prénatale de rats à l'acide valproïque sur les comportements et la neuro-anatomie 

Mychasiuk R, Richards S, Nakahashi A, Kolb B, Gibb R. 

Source 

Canadian Centre for Behavioural Neuroscience, University of Lethbridge, Lethbridge, Alta., Canada. 

Résumé 

L'autisme est un trouble très handicap dont l'incidence a récemment affiché une hausse spectaculaire. Afin de réellement étudier les stratégies préventives et correctives, il est important que nous développions et comprendre les modèles animaux utiles de la maladie.  

Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité de l'acide prénatale valproïque (VPA) sur des modèles murins de l'autisme en examinant les résultats neuro-anatomiques et comportementaux de la progéniture exposée à ce paradigme. 

Les rats traités par VPA présentent des changements de comportement dans le retard de la non-correspondance-à-exemple de tâche de reconnaissance d'objets, roman, boîte activités et tâches plateau Whishaw atteindre. Anatomiquement, il y a eu une réduction du poids du cerveau et de l'épaisseur corticale, avec connexions dendritiques diminuées dans le cortex orbitofrontal (OFC) et médiale du cortex préfrontal (CPFm), et une diminution de la densité spinale dans le CPFm, le OFC, et le cervelet. 

Les résultats comportementaux et anatomiques de cette étude ont produit des résultats fiables indiquant que l'exposition prénatale à l'APV peut être un modèle viable pour l'étude de l'autisme chez les rats.

Animal model of autism induced by prenatal exposure to valproate: Behavioral changes and liver parameters

Traduction : G.M.

Un modèle animal de l'autisme induit par l'exposition prénatale au valproate: changements de comportement et paramètres hépatiques

Victorio Bambini-Junior^{a, b, c, ,} , Leticia Rodrigues^b, Guilherme Antônio Behr^b, José Cláudio Fonseca Moreira^b, Rudimar Riesgo^{a, c, d} and Carmem Gottfried^{a, b, c}

^a Federal University of Rio Grande do Sul, Research Group in Neuroglial Plasticity, Porto Alegre, RS, Brazil

^b Federal University of Rio Grande do Sul, Department of Biochemistry, Institute of Health's Basic Science, Porto Alegre, RS, Brazil

^c Federal University of Rio Grande do Sul, Pervasive Developmental Disorders Program (ProTID), Porto Alegre, RS, Brazil

^d Federal University of Rio Grande do Sul, Pediatric Neurology Center, Porto Alegre Clinical Hospital (HCPA), Porto Alegre, RS, Brazil

Résumé
L'autisme est caractérisé par des déficiences comportementales dans trois domaines principaux: l'interaction sociale; le langage, la communication et le jeu imaginatif; et une gamme restreinte d'intérêts et d'activités.
Ce syndrome a attiré l'attention de la société sa prévalence élevée.
Le modèle animal induit par l'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) a été proposé pour étudier l'autisme.
Plusieurs caractéristiques des anomalies comportementales trouvées chez les rats VPA, comme les comportements répétitifs et les stéréotypies et le déficit dans les interactions sociales ont été corrélés avec l'autisme.
Des caractéristiques telles que la flexibilité pour changer de stratégie, la mémoire sociale et le statut métabolique du rat n'ont pas été examinées. Ainsi, le but principal de ce travail était d'étudier les similitudes supplémentaires du comportement des rongeurs par rapport à l'autisme, ainsi que les paramètres d'oxydation hépatique après l'exposition prénatale au VPA.

Les jeunes rats du groupe VPA ont présenté une approche aberrante à un rat étranger, diminution de la place préférentielle conditionnée accordée aux congénères, un apprentissage spatial normal et un manque de flexibilité pour changer leur stratégie.
En tant qu'adultes, ils ont présenté une approche sociale inappropriée à un rat étranger, diminution de la préférence pour la nouveauté sociale, reconnaissance sociale d'apparence normale et pas de déficit de l'apprentissage spatial.
L'examen du foie à partir du groupe VPA présenté des niveaux significativement augmentés (12%) les de la catalase (CAT), aucune altération de la superoxyde dismutase (SOD) et une diminution du ratio de SOD/CAT. TBARS, matières sulfhydril et carbonyle, et les taux sériques d'aminotransférases sont resté inchangés. En résumé, les rats exposés avant la naissance au VPA ont présenté une diminution de la flexibilité pour changer de stratégie et des déficiences sociales semblables aux symptômes de l'autisme, contribuant à la compréhension des symptômes neurologiques et du déséquilibre oxydatif associé au trouble du spectre autistique.

Faits saillants

► Le modèle animal induit par l'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) a été proposé àpour l-étude de l'autisme
► Nous avons étudié les caractéristiques comportementales et biochimiques chez le rat après exposition prénatale au VPA.
► rats VPA ont une diminution de : la flexibilité pour changer de stratégie; l'approche sociale, et la place préférentielle accordée à leurs congénères.
► Ces données contribuent à la compréhension des symptômes neurologiques associés au trouble du spectre autistique.

Mots-clés: trouble du spectre autistique; valproate de sodium; modèle animal; déficience comportementale