Modifications épigénétiques associées aux effets physiopathologiques de l'exposition au plomb

Aperçu: G.M.

L'exposition au plomb (Pb) à différents stades de développement a montré des résultats physiopathologiques en fonction de la dose, de la durée, du sexe et des tissus, en raison d'une modification de la régulation épigénétique via (a) la méthylation de l'ADN, (b) les modifications d'histone, (c) les miARN et (d ) accessibilité de la chromatine. 

L'altération de la régulation épigénétique induite par le plomb entraîne des conséquences physiopathologiques neurotoxiques et extra-neurotoxiques. Les effets neurotoxiques du Pb comprennent le dysfonctionnement de la mémoire et de l'apprentissage, les troubles du comportement, le trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité, les "troubles du spectre de l'autisme" , le vieillissement, la maladie d'Alzheimer, la tauopathie et la neurodégénérescence. Les effets extra-neurotoxiques du Pb comprennent une modification du poids corporel, des troubles métaboliques, des troubles cardiovasculaires, des troubles hématopoïétiques et des troubles de la reproduction. L'exposition au Pb, soit tôt dans la vie, soit à n'importe quel stade de développement, entraîne des effets pathophysiologiques indésirables qui tendent à se apparaître et à se maintenir toute la vie.

J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2019 Aug 12:1-53. doi: 10.1080/10590501.2019.1640581. [Epub ahead of print]

Epigenetic modifications associated with pathophysiological effects of lead exposure

Khalid M¹, Abdollahi M^1,2.

Author information

1

a Toxicology and Diseases Group, Pharmaceutical Sciences Research Center (PSRC), The Institute of Pharmaceutical Sciences (TIPS), Tehran University of Medical Sciences (TUMS) , Tehran , Iran.

2

b Department of Toxicology and Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences , Tehran , Iran.

Abstract

Lead (Pb) exposure during different stages of development has demonstrated dose, duration, sex, and tissue-specific pathophysiological outcomes due to altered epigenetic regulation via (a) DNA methylation, (b) histone modifications, (c) miRNAs, and (d) chromatin accessibility. Pb-induced alteration of epigenetic regulation causes neurotoxic and extra-neurotoxic pathophysiological outcomes. Neurotoxic effects of Pb include dysfunction of memory and learning, behavioral disorder, attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, aging, Alzheimer's disease, tauopathy, and neurodegeneration. Extra-neurotoxic effects of Pb include altered body weight, metabolic disorder, cardiovascular disorders, hematopoietic disorder, and reproductive impairment. Pb exposure either early in life or at any stage of development results in undesirable pathophysiological outcomes that tends to sustain and maintain for a lifetime.

PMID:31402779

DOI:10.1080/10590501.2019.1640581

Démêler l'architecture de la chromatine pour mieux comprendre l'étiologie des troubles cérébraux

Aperçu; G.M.

L’organisation de la chromatine, ainsi que les modifications de l’ADN et des histones, est directement liée au contrôle spatiotemporel de l’expression génique qui spécifie et maintient les fonctions spécifiques au type de cellule. Ceci est particulièrement important dans le cerveau, où résident des centaines de types de cellules ayant des fonctions distinctes. Les progrès récents des technologies moléculaires et informatiques ont permis d’interroger l’architecture de la chromatine avec une résolution et des détails sans précédent. 

Nous passons ici en revue des études récentes sur l’importance croissante de l’architecture de la chromatine dans la pathogenèse des troubles cérébraux, l’accent étant mis sur la schizophrénie, les "troubles du spectre de l'autisme"(TSA) et les troubles d’expansion répétée instables. 

Ces études fournissent des informations moléculaires sur la manière dont ces troubles cérébraux apparaissent au niveau de l'architecture de la chromatine et impliquent de nouvelles directions thérapeutiques.

Curr Opin Genet Dev. 2019 Jul 16;55:76-81. doi: 10.1016/j.gde.2019.06.009.

Disentangling chromatin architecture to gain insights into the etiology of brain disorders

Lamonica JM¹, Zhou Z².

Author information

1

Department of Genetics and Epigenetics Institute, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA.

2

Department of Genetics and Epigenetics Institute, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA. Electronic address: zhaolan@pennmedicine.upenn.edu.

Abstract

Chromatin organization, together with DNA and histone modifications, is directly linked to the spatiotemporal control of gene expression that specifies and maintains cell type-specific functions. This is particularly important in the brain where hundreds of cell types with distinct functions reside. Recent advances in molecular and computational technologies have enabled the query of chromatin architecture at unprecedented resolution and detail. Here, we review recent studies on the emerging importance of chromatin architecture in the pathogenesis of brain disorders, with emphasis on schizophrenia, autism spectrum disorders (ASD), and unstable repeat expansion disorders. These studies provide molecular insights into how these brain disorders arise at the level of chromatin architecture and implicate new therapeutic directions.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31323465

DOI:10.1016/j.gde.2019.06.009

Transcription du connecteur: Rôles pour les facteurs de transcription et les régulateurs de chromatine dans le développement de synapses dépendant de l'activité

Aperçu: G.M.

Le câblage des connexions synaptiques dans le cerveau de mammifère en développement est façonné à la fois par des signaux intrinsèques et extrinsèques. 

Des études récentes ont élucidé un certain nombre de mécanismes moléculaires qui permettent aux facteurs de transcription nucléaire et aux protéines régulatrices de la chromatine de coder des aspects de spécificité dans le développement de la synapse dépendant de l'expérience.

 

 

J Neurophysiol. 2017 May 10:jn.00067.2017. doi: 10.1152/jn.00067.2017.

Transcribing the connectome: Roles for transcription factors and chromatin regulators in activity-dependent synapse development

Chen LF¹, Zhou AS¹, West AE².

Author information

1

Duke University.

2

Duke University west@neuro.duke.edu.

Abstract

The wiring of synaptic connections in the developing mammalian brain is shaped by both intrinsic and extrinsic signals. One point where these regulatory pathways converge is via the sensory experience-dependent regulation of new gene transcription. Recent studies have elucidated a number of molecular mechanisms that allow nuclear transcription factors and chromatin regulatory proteins to encode aspects of specificity in experience-dependent synapse development. Here we review the evidence for the transcriptional mechanisms that sculpt activity-dependent aspects of synaptic connectivity during postnatal development and we discuss how disruption of these processes is associated with aberrant brain development in autism and intellectual disability.

Copyright © 2017, Journal of Neurophysiology.

PMID: 28490640

DOI: 10.1152/jn.00067.2017

La mutation Chd8 conduit à des comportements autistiques et des circuits striatés détériorés

Aperçu: G.M.

Les chercheurs ont généré des souris mutantes de la lignée germinale avec des mutations de perte de fonction dans Chd8, une mutation de novo fortement associée aux TSA, et isl démontrent que ces souris présentent des comportements caractéristiques du TSA, une macrocéphalie et des anomalies craniofaciales similaires aux phénotypes des personnes avec un diagnostic de TSA.

Les souris Chd8 +/- présentent une large dérégulation spécifique de la région du cerveau des principaux processus de régulation et cellulaires, notamment la modification des histones et de la chromatine, le traitement des ARNm et des protéines, la signalisation Wnt et la régulation du cycle cellulaire, ainsi qu'une physiologie synaptique altérée dans les neurones épineux moyens du noyau accumbens. La perturbation du Chd8 chez les souris adultes récapitule l'amélioration du comportement d'apprentissage moteur acquis chez les animaux Chd8 +/-, ce qui suggère un rôle pour la CHD8 dans les circuits du stratum des adultes.  

Ces résultats supportent un mécanisme reliant la modification de la chromatine au dysfonctionnement striatal et la pathologie moléculaire des TSA. 

Cell Rep. 2017 Apr 11;19(2):335-350. doi: 10.1016/j.celrep.2017.03.052.

Chd8 Mutation Leads to Autistic-like Behaviors and Impaired Striatal Circuits

Platt RJ¹, Zhou Y², Slaymaker IM³, Shetty AS⁴, Weisbach NR⁵, Kim JA², Sharma J⁶, Desai M², Sood S⁷, Kempton HR⁸, Crabtree GR⁷, Feng G⁹, Zhang F¹⁰.

Author information

1

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, Basel 4058, Switzerland; Department of Chemistry, University of Basel, Basel 4056, Switzerland. Electronic address: rplatt@ethz.ch

2

Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA.

3

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA.

4

Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.

5

Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, Basel 4058, Switzerland.

6

Department of Brain and Cognitive Sciences, Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Radiology, Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.

7

Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Department of Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.

8

Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

9

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.

10

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA. Electronic address: zhang@broadinstitute.org

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous disease, but genetically defined models can provide an entry point to studying the molecular underpinnings of this disorder. We generated germline mutant mice with loss-of-function mutations in Chd8, a de novo mutation strongly associated with ASD, and demonstrate that these mice display hallmark ASD behaviors, macrocephaly, and craniofacial abnormalities similar to patient phenotypes. Chd8^+/- mice display a broad, brain-region-specific dysregulation of major regulatory and cellular processes, most notably histone and chromatin modification, mRNA and protein processing, Wnt signaling, and cell-cycle regulation. We also find altered synaptic physiology in medium spiny neurons of the nucleus accumbens. Perturbation of Chd8 in adult mice recapitulates improved acquired motor learning behavior found in Chd8^+/- animals, suggesting a role for CHD8 in adult striatal circuits. These results support a mechanism linking chromatin modification to striatal dysfunction and the molecular pathology of ASD.

Copyright © 2017 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28402856

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.03.052

Neuron-specific chromatin remodeling: A missing link in epigenetic mechanisms underlying synaptic plasticity, memory, and intellectual disability disorders

Traduction partielle: G.M.

Neuropharmacology. 2013 Oct 15. pii: S0028-3908(13)00475-9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.10.002.

Remodelage de la chromatine par des neurones spécifiques: le chaînon manquant dans les mécanismes épigénétiques qui sous-tendent la plasticité synaptique, la mémoire et les troubles de déficience intellectuelle

Vogel-Ciernia A, Wood MA.

Source

University of California, Irvine; Department of Neurobiology & Behavior; Irvine, CA; Center for the Neurobiology of Learning & Memory; Irvine, CA.

Abstract

La formation de la mémoire à long terme nécessite la régulation coordonnée de l'expression des gènes. 
 Jusqu'à récemment le remodelage du nucléosome , l'un des principaux mécanismes épigénétiques pour contrôler l'expression des gènes , a été largement inexploré dans le domaine des neurosciences. Le remodelage du nucléosome est effectuée par des remodelages complexes de la chromatine (CRC ) qui interagissent avec l'ADN et les histones   (Note de traduction : principaux constituants protéiques des chromosomes et riches en acides aminés) pour modifier matériellement la structure de la chromatine et finalement réguler l'expression des gènes. 

Human exome sequencing and gene wide association studies have linked mutations in CRC subunits to intellectual disability disorders, autism spectrum disorder and schizophrenia. However, how mutations in CRC subunits were related to human cognitive disorders was unknown. There appears to be both developmental and adult specific roles for the neuron specific CRC nBAF (neuronal Brg1/hBrm Associated Factor). nBAF regulates gene expression required for dendritic arborization during development, and in the adult, contributes to long-term potentiation, a form of synaptic plasticity, and long-term memory. 

Nous proposons que le complexe nBAF (neuronal Brg1/hBrm Associated Factor )  est un mécanisme épigénétique pour réguler la transcription requis pour les formes durables de plasticité synaptique et les processus de mémoire et que les facultés affaiblies de nBAF peuvent entraîner des troubles cognitifs humains.

PMID: 24140580