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07 août 2019

Cibles antigéniques des autoanticorps de la mère et du patient dans le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental dont les symptômes comportementaux se manifestent dès la petite enfance. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ne sont que partiellement compris et les manifestations cliniques sont de nature hétérogène, ce qui pose un défi majeur pour le diagnostic, le pronostic et l'intervention. 
Au cours des dernières années, un système immunitaire dysrégulé a joué un rôle important dans les TSA, mais les mécanismes qui le lient à une perturbation du développement du cerveau sont encore largement inconnus. Bien que les TSA ne soient pas considérés comme une maladie auto-immune typique, des anticorps auto-réactifs ou des auto-anticorps dirigés contre une grande variété de cibles ont été découverts dans un sous-ensemble de patients avec un diagnostic de TSA. En outre, des auto-anticorps réagissant aux protéines cérébrales fœtales ont également été décrits au stade prénatal du développement neurologique, où ils peuvent être transférés de la mère au fœtus par transport transplacentaire. 
Dans cette revue, nous donnons un aperçu détaillé des anticorps décrits dans le TSA  en fonction de leurs antigènes cibles, de leurs origines différentes et du moment de l'exposition au cours du développement neurologique.
Extraits
CONCLUSION
En conclusion, un nombre croissant d'autoanticorps liés aux TSA ont été décrits, à la fois chez les patients TSA eux-mêmes et chez les mères d'enfants qui développent plus tard un TSA. Pour le moment, la plupart des anticorps décrits chez les patients avec un TSA ne sont toujours pas validés par des groupes de recherche indépendants et nécessitent des tests sur un plus grand nombre de patients avec un TSA et d'échantillons de contrôle pertinents à l'aide de tests standardisés pour une détermination plus fiable de leur valeur potentielle en tant que maladie. biomarqueurs. Ces auto-anticorps ont principalement été testés en utilisant une approche candidate, en utilisant des auto-anticorps déjà décrits dans d'autres maladies auto-immunes. Ce domaine pourrait bénéficier d'un dépistage impartial de l'immunoréactivité chez les patients avec un TSA, afin d'identifier de nouveaux auto-anticorps potentiels présentant une spécificité plus élevée pour les TSA. En raison du manque d'études fonctionnelles utilisant le transfert passif d'anticorps de patients avec un TSA dans des modèles animaux, on ignore si les auto-anticorps chez les patients avec un TSA contribuent activement à l'initiation ou à l'aggravation de la maladie. Cela pourrait indiquer que la présence de ces anticorps n’est pas directement liée à la maladie, compte tenu de la prévalence élevée d’autres troubles. Néanmoins, ils pourraient jouer un rôle indirect dans la pathologie ou être liés à des sous-populations de patients avec un TSA. Des autoanticorps chez des mères d'enfants qui développent plus tard un TSA ont été découverts lors d'un dépistage de l'immunoréactivité sur le tissu cérébral pertinent, ou dans le cas de CASPR2, en étudiant une protéine qui avait déjà fait preuve d'une grande pertinence pour le TSA et pour laquelle des autoanticorps avaient déjà été décrits dans d'autres troubles. Les spécificités individuelles de ces anticorps maternels sont faibles et ne pourraient être augmentées de manière significative qu'en utilisant certaines combinaisons de réactivité des anticorps maternels. Ces marqueurs candidats doivent également être validés par des groupes de recherche indépendants, en particulier compte tenu du jeu de combinaisons spécifique décrit. Cependant, une contribution active de certains autoanticorps chez les mères au développement des TSA chez leurs enfants recueille de plus en plus de preuves. Le transfert passif d'IgG de mères d'enfants avec TSA chez des souris gravides ou l'immunisation de souris femelles par LDHA / B, STIP1 et CRMP1 entraîne des modifications biologiques et comportementales pertinentes liées aux TSA au printemps. Les relations individuelles de ces auto-anticorps avec des processus biologiques spécifiques n'ont pas été établies et il est fort probable qu'une combinaison d'auto-anticorps soit nécessaire pour obtenir un effet comportemental clair. Ces modèles sont néanmoins convaincants pour approfondir les détails de la perturbation des processus précoces du neurodéveloppement pendant la grossesse, induite par les auto-anticorps, conduisant éventuellement à des déficits comportementaux liés aux TSA plus tard dans la vie.

2019 Jul 19;10:1474. doi: 10.3389/fimmu.2019.01474. eCollection 2019.

Antigenic Targets of Patient and Maternal Autoantibodies in Autism Spectrum Disorder

Author information

1
Biomedical Research Institute, Faculty of Medicine and Life Science, Hasselt University, Diepenbeek, Belgium.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder whose behavioral symptoms become apparent in early childhood. The underlying pathophysiological mechanisms are only partially understood and the clinical manifestations are heterogeneous in nature, which poses a major challenge for diagnosis, prognosis and intervention. In the last years, an important role of a dysregulated immune system in ASD has emerged, but the mechanisms connecting this to a disruption of brain development are still largely unknown. Although ASD is not considered as a typical autoimmune disease, self-reactive antibodies or autoantibodies against a wide variety of targets have been found in a subset of ASD patients. In addition, autoantibodies reactive to fetal brain proteins have also been described in the prenatal stage of neurodevelopment, where they can be transferred from the mother to the fetus by transplacental transport. In this review, we give an extensive overview of the antibodies described in ASD according to their target antigens, their different origins, and timing of exposure during neurodevelopment.

PMID:31379804
PMCID:PMC6659315
DOI:10.3389/fimmu.2019.01474

06 septembre 2017

L'association entre l'histopathologie placentaire et le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
La recherche suggère que le trouble du spectre de l'autisme (TSA) a son origine dans l'utérus. Cette étude examine l'association entre la preuve de l'histopathologie placentaire et le TSA.
Une inflammation placentaire aiguë, quel que soit le type, a été associée à un risque accru de TSA (odds ratio [OR] = 3,14, IC 95% = 1,39, 6,95). 
Dans les sous-analyses parmi l'ensemble des inflammations aiguës des placentas masculins, la réponse inflammatoire fœtale dans les vaisseaux de la cororie et la pathologie de la malpérité vasculaire maternelle est restée significativement associée à un risque accru de TSA alors que l'œdème de villosité placentaire est resté associé à une diminution du risque de TSA.  

Placenta. 2017 Sep;57:183-188. doi: 10.1016/j.placenta.2017.07.006. Epub 2017 Jul 8.

The association between placental histopathology and autism spectrum disorder

Author information

1
Department of Public Health Sciences, Henry Ford Hospital, 1 Ford Place, Suite 3E, Detroit, MI 48202, USA. Electronic address: jstraug1@hfhs.org.
2
Department of Family Medicine and Public Health Sciences, Wayne State University, 6135 Woodward Avenue, Detroit, MI 48202, USA. Electronic address: dmisra@med.wayne.edu.
3
Department of Public Health Sciences, Henry Ford Hospital, 1 Ford Place, Suite 3E, Detroit, MI 48202, USA. Electronic address: gdivine1@hfhs.org.
4
Placental Modulation Laboratory, Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, 1550 Forest Hill Road, Staten Island, NY 10314, USA. Electronic address: ruchit.shah27@gmail.com.
5
Placental Analytics LLC, 187 Overlook Circle, New Rochelle, NY 10804, USA. Electronic address: gaby15785@gmail.com.
6
Placental Analytics LLC, 187 Overlook Circle, New Rochelle, NY 10804, USA; Department of Women's, Gender, & Sexuality Studies & Bioethics, Emory University, 201 Dowman Drive, Atlanta, GA 30322, USA. Electronic address: samantha.vanhorn@emory.edu.
7
Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: vonbreyt@gmail.com.
8
Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: bdygulska@outlook.com.
9
Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: rebeccaschmitt427@gmail.com.
10
Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: sal9047@nyp.org.
11
Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: prn9001@nyp.org.
12
Placental Modulation Laboratory, Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, 1550 Forest Hill Road, Staten Island, NY 10314, USA; Placental Analytics LLC, 187 Overlook Circle, New Rochelle, NY 10804, USA; Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA; Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: carolyn.salafia@gmail.com.

Abstract

INTRODUCTION:

Research suggests that autism spectrum disorder (ASD) has its origins in utero. This study examines the association between evidence of placental histopathology and ASD.

METHODS:

Administrative claims data and medical records data were used to identify ASD cases (N = 55) and matched controls (N = 199) born at New York Methodist Hospital between 2007 and 2014 and subsequently seen in affiliated pediatrics clinics. Placentas from all births during this time period were reviewed as part of routine care. Data were analyzed using conditional logistic regression to account for the matched (gender, gestational age, and birth weight) design.

RESULTS:

Acute placental inflammation, regardless of type was associated with an increased risk of ASD (odds ratio [OR] = 3.14, 95% CI = 1.39, 6.95). Chronic uteroplacental vasculitis (OR = 7.13; 95% CI = 1.17, 43.38), the fetal inflammatory response in the chorionic plate vessels (OR = 5.12; 95% CI = 2.02, 12.96), and maternal vascular malperfusion pathology (OR = 12.29; 95% CI = 1.37, 110.69) were associated with an increased risk of ASD. Placental villous edema was associated with a decreased risk of ASD (OR = 0.05; 95% CI = 0.0005, 0.42). In subanalyses among male placentas acute inflammation overall, fetal inflammatory response in the chorionic plate vessels, and maternal vascular malperfusion pathology remained significantly associated with an increased risk of ASD whereas placental villous edema remained associated with a decreased risk of ASD.

DISCUSSION:

Histologic evidence of placental inflammation and maternal vascular malperfusion pathology are associated with ASD.
PMID:28864010
DOI:10.1016/j.placenta.2017.07.006

01 avril 2017

La signalisation placentaire interleukine-6 contrôle le développement et le comportement du cerveau du foetus

Aperçu: G.M.
Des études épidémiologiques montrent que l'activation immunitaire maternelle (MIA) pendant la grossesse est un facteur de risque pour l'autisme. Cependant, les mécanismes de la MIA affectant le développement du cerveau et les comportements chez les descendants restent mal décrits.
Les résultats de l'étude démontrent que l'activation de l'IL-6 dans le placenta est nécessaire pour transmettre les signaux inflammatoires au cerveau fœtal et les comportements et les neuropathologies affectant le trouble neuro-dévelopemental. 

Brain Behav Immun. 2017 May;62:11-23. doi: 10.1016/j.bbi.2016.11.007. Epub 2016 Nov 9.

The placental interleukin-6 signaling controls fetal brain development and behavior

Author information

1
Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, 1200 E. California Boulevard, Pasadena, CA 91125, USA. Electronic address: wlwu@caltech.edu
2
Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, 1200 E. California Boulevard, Pasadena, CA 91125, USA; Department of Integrative Biology & Physiology, University of California, Los Angeles, 610 Charles E. Young Drive, Los Angeles, CA 90095, USA. Electronic address: ehsiao@ucla.edu.
3
Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, 1200 E. California Boulevard, Pasadena, CA 91125, USA. Electronic address: Zihao_Yan@hms.harvard.edu.
4
Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, 1200 E. California Boulevard, Pasadena, CA 91125, USA. Electronic address: sarkis@caltech.edu.
5
Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, 1200 E. California Boulevard, Pasadena, CA 91125, USA. Electronic address: php@caltech.edu.

Abstract

Epidemiological studies show that maternal immune activation (MIA) during pregnancy is a risk factor for autism. However, mechanisms for how MIA affects brain development and behaviors in offspring remain poorly described. To determine whether placental interleukin-6 (IL-6) signaling is required for mediating MIA on the offspring, we generated mice with restricted deletion of the receptor for IL-6 (IL-6Rα) in placental trophoblasts (Cyp19-Cre+;Il6rafl/fl), and tested offspring of Cyp19-Cre+;Il6rafl/fl mothers for immunological, pathological and behavioral abnormalities following induction of MIA. We reveal that MIA results in acute inflammatory responses in the fetal brain. Lack of IL-6 signaling in trophoblasts effectively blocks MIA-induced inflammatory responses in the placenta and the fetal brain. Furthermore, behavioral abnormalities and cerebellar neuropathologies observed in MIA control offspring are prevented in Cyp19-Cre+;Il6rafl/fl offspring. Our results demonstrate that IL-6 activation in placenta is required for relaying inflammatory signals to the fetal brain and impacting behaviors and neuropathologies relevant to neurodevelopmental disease.
PMID: 27838335
DOI: 10.1016/j.bbi.2016.11.007

28 juin 2006

Des défauts du placenta pourraient être un signe précoce d'autisme

Par Tracy Staedter, Scientific American

Les scientifiques ont découvert que le plus précoce des indicateurs d'autisme à ce jour, pourrait être la présence de cellules défectueuses dans le placenta. Cette découverte pourrait mener à un diagnostic plus précoce du trouble du développement qui touche environ un enfant sur 200 et peut avoir comme conséquence des difficultés d’apprentissage, des problèmes de parole et une difficulté dans les relations interpersonnelles.

"Plus vite nous le diagnostiquerons, plus nous le comprendrons et plus efficaces seront nos interventions," dit le chercheur scientifique Harvey Kliman, de l’Ecole de Médicine. Kliman et son équipe décrivent leur découverte dans l’édition en ligne du 26 juin de Biological Psychiatry.

Cette recherché s’appuie sur les travaux antérieurs de Kliman, qui décrivaient des crevasses anormales dans l’enveloppe externe du placenta. Dans le passé, ces anomalies ont été mises en relation avec une longue liste de défauts génétique, y compris les syndromes de Down et de Turner.

Kliman soupçonnait qu’ils pourraient aussi être lies à l’autisme. Alors, dans cette étude, lui et d’autres chercheurs de Yale ont utilise un microscope pour examiner des échantillons de tissu du placenta, conservés par plusieurs hôpitaux de recherche. Treize de ces échantillons provenaient d’enfants ayant été plus tard diagnostiqués nt une forme d’autisme; 61 échantillons provenaient d’enfants chez qui la maladie n’avait pas été diagnostiquée. Lorsque Kliman a compare les deux groupes de tissus, il s’est aperçu que les placentas des enfants autistes avait trois fois plus de chance d’avoir les crevasses microscopiques anormales.

Kliman pense que ces recherches pourront conduire à un examen de routine du placenta des nouveau-nés à risque, notamment ceux ayant un frère ou une sœur autiste. Tous les autistes n’ont pas nécessairement cet aspect anormal du placenta. Mais, dit Kliman, "Si vous observez ces défauts, il est improbable que l’enfant soit parfaitement normal."