Interrelations entre contrôle cognitif, anxiété et comportements limités et répétitifs chez les enfants atteints du syndrome de délétion 22q11.2

Aperçu: G.M.

Les comportements restreints et répétitifs (CRR) sont fréquents chez les personnes atteintes du syndrome de microdélétion 22q11.2 (22q11.2DS), mais les mécanismes sous-jacents de ces comportements restent mal caractérisés. 

Dans la présente enquête pilote, nous voulions approfondir notre compréhension des RRB dans la 22q11.2DS en explorant leur relation avec le contrôle cognitif et l’anxiété, ainsi qu’avec le sexe, l’âge chronologique et le QI complet. Les parents de 38 enfants avec 22q11.2DS (17 filles; Mage = 11,15 ans, SD = 2,46) ont rempli le questionnaire sur la communication sociale en tant que mesure des problèmes de CRR et de problèmes sociaux et de communication (SC) et du système d'évaluation comportementale des enfants-2 en tant que mesure de l'anxiété et du contrôle cognitif. 

Des scores CRR plus élevés étaient associés de manière significative à des niveaux d'anxiété plus élevés (r = 0,44, P = 0,006), à davantage de déficiences du contrôle cognitif (r = 0,56, P <0,001) et à des scores SC plus élevés (r = 0,43, P = 0,011). Dans la première étape du modèle de régression hiérarchique, l’anxiété représentait 24,5% de la variance (F = 10,05, P = 0,003); le contrôle cognitif a représenté 18,1% supplémentaires de la variance (Fchange = 11,15, P <0,001) à la deuxième étape; Le score SC ne représentait que 0,8% de la variance supplémentaire à la troisième étape (Fchange = 0,40, P = 0,53). 

Le modèle final expliquait 43,4% de la variance (F = 7,42, P = 0,001), le contrôle cognitif étant un prédicteur indépendant unique du score CRR (t = 2,52, P = 0,01). 

La présente étude constitue la première exploration du lien contrôle cognitif-anxiété-CRR chez les personnes atteintes de 22q11.2DS et indique que le contrôle cognitif est une cible potentiellement viable pour les traitements visant à réduire le CRR . 

Autism Res. 2019 Aug 21. doi: 10.1002/aur.2194.

Interrelationship Between Cognitive Control, Anxiety, and Restricted and Repetitive Behaviors in Children with 22q11.2 Deletion Syndrome

Uljarević M^1,2, McCabe KL^3,4, Angkustsiri K^4,5, Simon TJ^3,4, Hardan AY¹.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, California.

2

Melbourne School of Psychological Sciences, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia.

3

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of California, Davis, California.

4

MIND (Medical Investigation of Neurodevelopmental Disorders) Institute, University of California, Davis, California.

5

Department of Pediatrics, University of California, Davis, Sacramento, California.

Abstract

Restricted and repetitive behaviors (RRB) are common in individuals with 22q11.2 microdeletion syndrome (22q11.2DS), yet the underlying mechanisms of these behaviors remain poorly characterized. In the present pilot investigation, we aimed to further our understanding of RRB in 22q11.2DS by exploring their relationship with cognitive control and anxiety as well as with sex, chronological age, and full-scale IQ. Parents of 38 children with 22q11.2DS (17 females; M_age = 11.15 years, SD = 2.46) completed the Social Communication Questionnaire as a measure of RRB and social and communication (SC) problems and the Behavioral Assessment System for Children-2 as a measure of anxiety and cognitive control. Higher RRB scores were significantly associated with higher anxiety levels (r = 0.44, P = 0.006), more impairments in cognitive control (r = 0.56, P < 0.001), and higher SC scores (r = 0.43, P = 0.011). In the first step of the hierarchical regression model, anxiety accounted for 24.5% of variance (F = 10.05, P = 0.003); cognitive control accounted for an additional 18.1% of variance (Fchange = 11.15, P < 0.001) in the second step; SC score accounted for only 0.8% of additional variance in the third step (Fchange = 0.40, P = 0.53). The final model explained 43.4% of variance (F = 7.42, P = 0.001), with cognitive control as a unique independent predictor of RRB score (t = 2.52, P = 0.01). The current study provides the first exploration of the cognitive control-anxiety-RRB link in individuals with 22q11.2DS and points to cognitive control as a potentially viable target for treatments aimed at reducing RRB. Autism Res 2019. © 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: People with 22q11.2 deletion syndrome show high levels of repetitive behaviors, however, the previous research has not explored why people with this syndrome exhibit high rates of repetitive behaviors. Understanding the reasons for the high levels of repetitive behaviors is important given that these behaviors can be highly impairing. Our study found that repetitive behaviors were associated with impaired ability to self-regulate and high levels of anxiety. These findings need to be further replicated; however, they are important as they suggest potentially promising ways of reducing these behaviors.

© 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:31433576

DOI:10.1002/aur.2194

Perspective neurobiologique du syndrome de délétion 22q11.2

Aperçu: G.M.

Le syndrome de délétion 22q11.2 est caractérisé par une microdélétion bien définie, associée à un risque élevé de troubles neuropsychiatriques, notamment une déficience intellectuelle, une schizophrénie, un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, un "trouble du spectre de l'autisme" , des troubles anxieux, des convulsions et l'épilepsie, ainsi que par un début précoce de la maladie de Parkinson. Les données précliniques et cliniques révèlent une variabilité importante du phénotype neuropsychiatrique en dépit de la suppression sous-jacente partagée dans ce modèle génétique. Les facteurs pouvant expliquer cette variabilité comprennent les effets de fond génétiques, d'autres variants pathogènes rares et les fonctions de régulation potentielles de certains gènes dans la région de délétion 22q11.2. Ces facteurs pourraient également être pertinents pour la physiopathologie de ces troubles neuropsychiatriques dans la population générale. 

Nous passons en revue les études susceptibles de fournir des informations sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'expression de troubles neuropsychiatriques dans le syndrome de délétion 22q11.2 et sur les implications potentielles pour ces troubles courants dans la population générale (non délétée). La délétion récidivante de la souche 22q11.2, associée au syndrome de délétion de la 22q11.2, a attiré l'attention en tant que modèle génétique des troubles neuropsychiatriques courants en raison de son association avec un risque considérablement accru de tels troubles.1 

L'étude d'un tel modèle présente de nombreux avantages. 

Premièrement, la délétion 22q11.2 a été génétiquement bien caractérisée.

Deuxièmement, la plupart des gènes présents dans la région typiquement délétés au locus 22q11.2 sont exprimés dans le cerveau. 

Troisièmement, le diagnostic génétique peut être effectué tôt dans la vie, longtemps. avant l'apparition de troubles neuropsychiatriques reconnaissables. 

Ainsi, cette maladie génétique offre une opportunité unique d'intervention précoce et la surveillance des personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2 tout au long de la vie pourrait fournir des informations importantes sur les facteurs contribuant au risque de maladie et à sa protection. Bien que la région couramment délétée soit partagée par environ 90% des personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2, les résultats neuropsychiatriques sont très variables selon les individus et au cours de la vie. 

Un lien clair doit encore être établi entre génotype et phénotype.

Dans cette revue, nous résumons les études précliniques et cliniques portant sur les mécanismes biologiques du syndrome de délétion 22q11.2, en mettant l'accent sur celles qui pourraient éclairer les mécanismes sous-jacents des troubles neuropsychiatriques chez Syndrome de délétion 22q11.2 et dans la population générale.

Lancet Psychiatry. 2019 Aug 5. pii: S2215-0366(19)30076-8. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30076-8.

Neurobiological perspective of 22q11.2 deletion syndrome

Zinkstok JR¹, Boot E², Bassett AS³, Hiroi N⁴, Butcher NJ⁵, Vingerhoets C⁶, Vorstman JAS⁷, van Amelsvoort TAMJ⁸.

Author information

1

Department of Psychiatry and Brain Center, University Medical Center, Utrecht, Netherlands. Electronic address: j.r.zinkstok@umcutrecht.nl.

2

's Heeren Loo Zorggroep, Amersfoort, Netherlands; The Dalglish Family 22q Clinic for Adults with 22q11.2 Deletion Syndrome, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

3

The Dalglish Family 22q Clinic for Adults with 22q11.2 Deletion Syndrome, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Clinical Genetics Research Program, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada; Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Campbell Family Mental Health Research Institute, Toronto, ON, Canada; Division of Cardiology & Toronto General Hospital Research Institute, University Health Network, Toronto, ON, Canada.

4

Department of Pharmacology, Department of Cellular and Integrative Physiology, Department of Cell Systems and Anatomy, and Department of Psychiatry, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA.

5

Child Health Evaluative Sciences, The Hospital for Sick Children Research Institute, Toronto, ON, Canada.

6

Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

7

Sick Children Research Institute, Genetics & Genome Biology Program, Toronto, ON, Canada.

8

Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands.

Abstract

22q11.2 deletion syndrome is characterised by a well defined microdeletion that is associated with a high risk of neuropsychiatric disorders, including intellectual disability, schizophrenia, attention-deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, anxiety disorders, seizures and epilepsy, and early-onset Parkinson's disease. Preclinical and clinical data reveal substantial variability of the neuropsychiatric phenotype despite the shared underlying deletion in this genetic model. Factors that might explain this variability include genetic background effects, additional rare pathogenic variants, and potential regulatory functions of some genes in the 22q11.2 deletion region. These factors might also be relevant to the pathophysiology of these neuropsychiatric disorders in the general population. We review studies that might provide insight into pathophysiological mechanisms underlying the expression of neuropsychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome, and potential implications for these common disorders in the general (non-deleted) population. The recurrent hemizygous 22q11.2 deletion, associated with 22q11.2 deletion syndrome, has attracted attention as a genetic model for common neuropsychiatric disorders because of its association with substantially increased risk of such disorders.¹ Studying such a model has many advantages. First, 22q11.2 deletion has been genetically well characterised.² Second, most genes present in the region typically deleted at the 22q11.2 locus are expressed in the brain.^3-5 Third, genetic diagnosis might be made early in life, long before recognisable neuropsychiatric disorders have emerged. Thus, this genetic condition offers a unique opportunity for early intervention, and monitoring individuals with 22q11.2 deletion syndrome throughout life could provide important information on factors contributing to disease risk and protection. Despite the commonly deleted region being shared by about 90% of individuals with 22q11.2 deletion syndrome, neuropsychiatric outcomes are highly variable between individuals and across the lifespan. A clear link remains to be established between genotype and phenotype.^3,5 In this Review, we summarise preclinical and clinical studies investigating biological mechanisms in 22q11.2 deletion syndrome, with a focus on those that might provide insight into mechanisms underlying neuropsychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome and in the general population.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31395526

DOI:10.1016/S2215-0366(19)30076-8

La protéine IL1RAPL1 de déficience intellectuelle liée au X régule la complexité de la dendrite

Aperçu: G.M.

Les mutations et les délétions de la protéine du récepteur de l'interleukine-1 comme le gène 1 (IL1RAPL1), localisée sur le chromosome X, sont associées à une déficience intellectuelle (ID) et à un "trouble du spectre de l'autisme" (TSA).  

Les données révèlent une nouvelle fonction spécifique pour IL1RAPL1 dans la régulation de la morphologie de la dendrite qui peut aider à clarifier la façon dont les changements dans les voies régulées par IL1RAPL1 peuvent conduire à des troubles cognitifs chez l'homme. 

J Neurosci. 2017 Jun 2. pii: 3775-16. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3775-16.2017.

The X-linked intellectual disability protein IL1RAPL1 regulates dendrite complexity

Montani C^1,2, Ramos-Brossier M³, Ponzoni L^2,4, Gritti L^5,2, Cwetsch AW⁶, Braida D², Saillour Y³, Terragni B⁷, Mantegazza M⁸, Sala M⁵, Verpelli C^5,2, Billuart P³, Sala C^5,2.

Author information

1

CNR Neuroscience Institute, Milan, Italy c.sala@in.cnr.it.

2

Department of Medical Biotechnology and Translational Medicine, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy.

3

Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes, Paris 75014, France.

4

Fondazione Umberto Veronesi, Milan, Italy.

5

CNR Neuroscience Institute, Milan, Italy.

6

Department of Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), Genoa, Italy.

7

U.O. of Neurophysiopathology and Diagnostic Epileptology, Foundation Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Neurological Institute Carlo Besta, Milan, Italy.

8

Institute of Molecular and Cellular Pharmacology (IPMC), Laboratory of Excellence Ion Channel Science and Therapeutics (LabEx ICST), CNRS UMR7275 and University of Nice-Sophia Antipolis, Valbonne, France.

Abstract

Mutations and deletions of Interleukin-1 receptor accessory protein like 1 (IL1RAPL1) gene, localized on X chromosome, are associated to intellectual disability (ID) and autism spectrum disorder (ASD). IL1RAPL1 protein is localized at the postsynaptic compartment of excitatory synapses and plays a role in synapse formation and stabilization. Here we characterized the role of IL1RAPL1 in regulating dendrite morphology using primary neuronal cultures and Il1rapl1-KO mice. We identified, associated to hippocampal cognitive impairment, an increased number of dendrite branching points in CA1 and CA2 hippocampal neurons of Il1rapl1-KO mice. Similarly, iPSCs-derived neurons form a patient carrying a null mutation of IL1RAPL1 gene have higher number of dendrites. In hippocampal neurons, the overexpression of full length IL1RAPL1 and mutants lacking part of C-terminal domains leads to a simplification of neuronal arborisation. This effect is abolished when we overexpressed mutants lacking part of N-terminal domains indicating that the IL1RAPL1 extracellular domain is required for regulating dendrite development. We also demonstrate that PTPδ interaction is not required for this activity, while IL1RAPL1 mediates the activity of IL-1β on dendrite morphology. Our data reveal a novel specific function for IL1RAPL1 in regulating dendrite morphology that can help to clarify how any changes in IL1RAPL1-regulated pathways can lead to cognitive disorders in humans.SIGNIFICANCE STATEMENTAbnormalities in the architecture of dendrites have been observed in a variety of neurodevelopmental, neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Here we show that the X-linked intellectual disability protein IL1RAPL1 regulates dendrite morphology of mice hippocampal neurons and iPSCs-derived neurons form patient carrying a null mutation of IL1RAPL1 gene. We also found that the extracellular domain of IL1RAPL1 is required for this effect, independently of the interaction with PTPδ but IL1RAPL1 mediates the activity of IL-1β on dendrite morphology. Our data reveal a novel specific function for IL1RAPL1 in regulating dendrite morphology that can help to clarify how any changes in IL1RAPL1-regulated pathways can lead to cognitive disorders in humans.

Copyright © 2017 the authors.

PMID: 28576939

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3775-16.2017

Identification du syndrome de délétion 22q11.2 via le dépistage du nouveau-né pour une immunodéficience combinée sévère

Aperçu: G.M.

Le syndrome de délétion du chromosome 22q11.2 (22q11.2DS), la cause la plus fréquente du syndrome de DiGeorge, est assez variable. Le diagnostic néonatal repose traditionnellement sur la reconnaissance des caractéristiques classiques et des tests cytogénétiques, mais de nombreux patients ne prêtent attention qu'après l'identification d'affections ultérieures, telles que la voix hypernasale dû à une insuffisance palatine et des différences de développement et de comportement, comprenant le retard de la parole, l'autisme et les troubles d'apprentissage alors qu'ils pourraient tirer profit des interventions précoces. Le dépistage du nouveau-né (NBS) pour l'immunodéficience combinée sévère (SCID) identifie actuellement les nourrissons avec 22q11.2DS en raison de la lymphopénie des lymphocytes T. Ici, les chercheurs rapportent les résultats chez ces nouveau-nés, soulignant l'efficacité du diagnostic précoce.

Un examen de la carte rétrospective de 1350 patients avec 22q11.2DS évalués à l'Hôpital des enfants de Philadelphie a identifié 11 nouveau-nés avec un NBS positif pour SCID.

Cinq sur 11 auraient été diagnostiqués avec 22q11.2DS sans NBS, alors que l'identification précoce de 22q11.2DS au 6/11 a conduit au diagnostic de caractéristiques associées significatives, y compris l'hypocalcémie, la maladie cardiaque congénitale (CHD) et la maladie de reflux gastro-œsophagien qui n'ont pas été reconnues et n'ont donc pas été traitées.

Les résultats permettent de dépister rapidement les nourrissons avec un NBS positif pour SCID, mais sans SCID, pour 22q11.2DS, même lorsque des caractéristiques associées telles que les CHD sont absentes, en particulier lorsque les cellules B et les cellules NK sont normales. En outre, le NBS direct pour 22q11.2DS utilisant le qPCR multiplex serait également aussi bénéfique, sinon plus,  car l'identification précoce de 22q11.2DS évitera une odyssée de diagnostic prolongée tout en offrant une opportunité d'évaluation et d'intervention en temps opportun, même en l'absence de la lymphopénie des lymphocytes T. 

J Clin Immunol. 2017 May 24. doi: 10.1007/s10875-017-0403-9.

Identification of 22q11.2 Deletion Syndrome via Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency

Barry JC^1,2, Crowley TB^1,2, Jyonouchi S^1,3,4, Heimall J^1,3,4, Zackai EH^1,2,4, Sullivan KE^1,3,4, McDonald-McGinn DM^5,6,7.

Author information

1

The 22q and You Center, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA.

2

Division of Human Genetics, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA.

3

Division of Allergy and Immunology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA.

4

Department of Pediatrics, the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania School of Medicine, 3401 Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA, 19104, USA.

5

The 22q and You Center, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA. mcginn@email.chop.edu.

6

Division of Human Genetics, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA. mcginn@email.chop.edu.

7

Department of Pediatrics, the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania School of Medicine, 3401 Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA, 19104, USA. mcginn@email.chop.edu.

Abstract

PURPOSE:

Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS), the most common cause of DiGeorge syndrome, is quite variable. Neonatal diagnosis traditionally relies on recognition of classic features and cytogenetic testing, but many patients come to attention only following identification of later onset conditions, such as hypernasal speech due to palatal insufficiency and developmental and behavioral differences including speech delay, autism, and learning disabilities that would benefit from early interventions. Newborn screening (NBS) for severe combined immunodeficiency (SCID) is now identifying infants with 22q11.2DS due to T cell lymphopenia. Here, we report findings in such neonates, underscoring the efficacy of early diagnosis.

METHODS:

A retrospective chart review of 1350 patients with 22q11.2DS evaluated at the Children's Hospital of Philadelphia identified 11 newborns with a positive NBS for SCID.

RESULTS:

Five out of 11 would have been diagnosed with 22q11.2DS without NBS, whereas early identification of 22q11.2DS in 6/11 led to the diagnosis of significant associated features including hypocalcemia, congenital heart disease (CHD), and gastroesophageal reflux disease that may have gone unrecognized and therefore untreated.

CONCLUSIONS:

Our findings support rapidly screening infants with a positive NBS for SCID, but without SCID, for 22q11.2DS even when typically associated features such as CHD are absent, particularly when B cells and NK cells are normal. Moreover, direct NBS for 22q11.2DS using multiplex qPCR would be equally, if not more, beneficial, as early identification of 22q11.2DS will obviate a protracted diagnostic odyssey while providing an opportunity for timely assessment and interventions as needed, even in the absence of T cell lymphopenia.

PMID: 28540525

DOI: 10.1007/s10875-017-0403-9

La délétion familiale 18q12.2 soutient le rôle de la protéine CELF4 de liaison à l'ARN dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

La suppression de 18q12.2 est une condition de plus en plus reconnue avec un phénotype neuropsychiatrique distinct. Vingt-deux patients ont été décrits avec des perturbations neurologiques qui se chevauchent, y compris un retard de développement, un handicap intellectuel de degré variable, des convulsions, un trouble de la coordination motrice, des troubles comportementaux et émotionnels et des troubles du spectre de l’autisme.

L'étude rapporte le cas d'une fille et de sa mère légèrement touchée avec une suppression de 275 kb au 18q12.2 impliquant CELF4 et KIAA1328 dont la perturbation n'est associée à aucune maladie connue. L'enfant a été diagnostiqué avec une déficience intellectuelle syndromique et un autisme à l'âge de 6 ans. Sa mère avait des dysmorphies mineures, une déficience intellectuelle légère et un comportement autistique. La région supprimée déclarée dans cette famille est l'une des plus petites rapportées jusqu'à présent dans 18q12.2. C'est aussi la première description clinique complète de la haploinsuficience CELF4 héréditaire à la mère. 

La présente étude affine le phénotype moléculaire et neuropsychiatrique associé à la deletion 18q12.2 conduisant à une haploinsuficience CELF4 et fournit des preuves d'un rôle pour le CELF4 dans le développement du cerveau et les troubles du spectre de l'autisme. 

Am J Med Genet A. 2017 Apr 13. doi: 10.1002/ajmg.a.38205.

Familial 18q12.2 deletion supports the role of RNA-binding protein CELF4 in autism spectrum disorders

Barone R¹, Fichera M^2,3, De Grandi M¹, Battaglia M¹, Lo Faro V², Mattina T², Rizzo R¹.

Author information

1

Department of Clinical and Experimental Medicine, Child Neurology and Psychiatry, University of Catania, Catania, Italy.

2

Department of Biomedical and Biotechnological Sciences, Medical Genetics, University of Catania, Catania, Italy.

3

Laboratory of Medical Genetics, I.R.C.C.S. Associazione Oasi Maria Santissima, Troina, Italy.

Abstract

Deletion of 18q12.2 is an increasingly recognized condition with a distinct neuropsychiatric phenotype. Twenty-two patients have been described with overlapping neurobehavioral disturbances including developmental delay, intellectual disability of variable degree, seizures, motor coordination disorder, behavioral/emotional disturbances, and autism spectrum disorders. The CUGBP Elav-like family member 4 (CELF4) gene at 18q12.2 encodes a RNA-binding protein that links to RNA subsets involved in pre- and postsynaptic neurotransmission including almost 30% of potential autism-related genes. Haploinsufficiency of CELF4 was associated with an autism or autistic behavior diagnosis in two adult patients with de novo 18q12.2 deletions. We report on a girl and her mildly affected mother with a 275 kb deletion at 18q12.2 involving CELF4 and KIAA1328 whose disruption is not associated with any known disease. The child was diagnosed with syndromic intellectual disability and autism at 6 years of age. Her mother had minor dysmorphisms, mild intellectual disability, and autistic behavior. The deleted region reported in this family is one of the smallest so far reported at 18q12.2. This is also the first full clinical description of maternally inherited CELF4 haploinsufficiency. The present study refines the molecular and neuropsychiatric phenotype associated with 18q12.2 deletion leading to CELF4 haploinsufficiency and provides evidence for a role for CELF4 in brain development and autism spectrum disorders.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28407444

DOI: 10.1002/ajmg.a.38205

Trajectoires développementales des jeunes enfants avec une variation du nombre de copies 16p11.2

Aperçu: G.M.

La variation du nombre de copies à 16p11.2 est associée à des phénotypes divers, mais on sait peu de choses sur les trajectoires de développement précoces et l'apparition du phénotype.  

Les résultats fournissent des prédictions pour les trajectoires de développement de la personne, un aperçu du fonctionnement moyen des personnes avec une variation du nombre de copie 16p11.2 à un âge précoce et soulignent la nécessité d'une surveillance continue du fonctionnement social et moteur et de la symptomatologie comportementale pour améliorer la planification du traitement.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Mar 27. doi: 10.1002/ajmg.b.32525.

Developmental trajectories for young children with 16p11.2 copy number variation

Bernier R¹, Hudac CM¹, Chen Q², Zeng C², Wallace AS¹, Gerdts J¹, Earl R¹, Peterson J¹, Wolken A¹, Peters A¹, Hanson E^3,4, Goin-Kochel RP⁵, Kanne S⁶, Snyder LG⁷, Chung WK⁸; Simons VIP consortium.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Washington, Seattle, Washington.

2

Department of Biostatistics, Columbia University, New York, New York.

3

Division of Developmental Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.

4

Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

5

Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

6

Thompson Autism Center, University of Missouri, Columbia, Missouri.

7

Simons Foundation, New York, New York.

8

Department of Pediatrics and Medicine, Columbia University, New York, New York.

Abstract

Copy number variation at 16p11.2 is associated with diverse phenotypes but little is known about the early developmental trajectories and emergence of the phenotype. This longitudinal study followed 56 children with the 16p11.2 BP4-BP5 deletion or duplication between the ages of 6 months and 8 years with diagnostic characterization and dimensional assessment across cognitive, adaptive, and behavioral domains. Linear mixed modeling revealed distinct developmental trajectories with deletions showing VIQ gains but declines in motor and social abilities while duplications showed VIQ gains and steady development across other domains. Nonparametric analyses suggest distinct trajectories and early cognitive abilities for deletion carriers who are ultimately diagnosed with intellectual disability and developmental coordination disorder as well as distinct trajectories and early social communication and cognitive abilities for duplication carriers diagnosed with ASD and intellectual disability. Findings provide predictions for patient developmental trajectories, insight into mean functioning of individuals with 16p11.2 at early ages, and highlight the need for ongoing monitoring of social and motor functioning and behavioral symptomatology to improve treatment planning. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28349640

DOI: 10.1002/ajmg.b.32525