Perspective neurobiologique du syndrome de délétion 22q11.2

Aperçu: G.M.

Le syndrome de délétion 22q11.2 est caractérisé par une microdélétion bien définie, associée à un risque élevé de troubles neuropsychiatriques, notamment une déficience intellectuelle, une schizophrénie, un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, un "trouble du spectre de l'autisme" , des troubles anxieux, des convulsions et l'épilepsie, ainsi que par un début précoce de la maladie de Parkinson. Les données précliniques et cliniques révèlent une variabilité importante du phénotype neuropsychiatrique en dépit de la suppression sous-jacente partagée dans ce modèle génétique. Les facteurs pouvant expliquer cette variabilité comprennent les effets de fond génétiques, d'autres variants pathogènes rares et les fonctions de régulation potentielles de certains gènes dans la région de délétion 22q11.2. Ces facteurs pourraient également être pertinents pour la physiopathologie de ces troubles neuropsychiatriques dans la population générale. 

Nous passons en revue les études susceptibles de fournir des informations sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'expression de troubles neuropsychiatriques dans le syndrome de délétion 22q11.2 et sur les implications potentielles pour ces troubles courants dans la population générale (non délétée). La délétion récidivante de la souche 22q11.2, associée au syndrome de délétion de la 22q11.2, a attiré l'attention en tant que modèle génétique des troubles neuropsychiatriques courants en raison de son association avec un risque considérablement accru de tels troubles.1 

L'étude d'un tel modèle présente de nombreux avantages. 

Premièrement, la délétion 22q11.2 a été génétiquement bien caractérisée.

Deuxièmement, la plupart des gènes présents dans la région typiquement délétés au locus 22q11.2 sont exprimés dans le cerveau. 

Troisièmement, le diagnostic génétique peut être effectué tôt dans la vie, longtemps. avant l'apparition de troubles neuropsychiatriques reconnaissables. 

Ainsi, cette maladie génétique offre une opportunité unique d'intervention précoce et la surveillance des personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2 tout au long de la vie pourrait fournir des informations importantes sur les facteurs contribuant au risque de maladie et à sa protection. Bien que la région couramment délétée soit partagée par environ 90% des personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2, les résultats neuropsychiatriques sont très variables selon les individus et au cours de la vie. 

Un lien clair doit encore être établi entre génotype et phénotype.

Dans cette revue, nous résumons les études précliniques et cliniques portant sur les mécanismes biologiques du syndrome de délétion 22q11.2, en mettant l'accent sur celles qui pourraient éclairer les mécanismes sous-jacents des troubles neuropsychiatriques chez Syndrome de délétion 22q11.2 et dans la population générale.

Lancet Psychiatry. 2019 Aug 5. pii: S2215-0366(19)30076-8. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30076-8.

Neurobiological perspective of 22q11.2 deletion syndrome

Zinkstok JR¹, Boot E², Bassett AS³, Hiroi N⁴, Butcher NJ⁵, Vingerhoets C⁶, Vorstman JAS⁷, van Amelsvoort TAMJ⁸.

Author information

1

Department of Psychiatry and Brain Center, University Medical Center, Utrecht, Netherlands. Electronic address: j.r.zinkstok@umcutrecht.nl.

2

's Heeren Loo Zorggroep, Amersfoort, Netherlands; The Dalglish Family 22q Clinic for Adults with 22q11.2 Deletion Syndrome, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

3

The Dalglish Family 22q Clinic for Adults with 22q11.2 Deletion Syndrome, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Clinical Genetics Research Program, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada; Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Campbell Family Mental Health Research Institute, Toronto, ON, Canada; Division of Cardiology & Toronto General Hospital Research Institute, University Health Network, Toronto, ON, Canada.

4

Department of Pharmacology, Department of Cellular and Integrative Physiology, Department of Cell Systems and Anatomy, and Department of Psychiatry, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA.

5

Child Health Evaluative Sciences, The Hospital for Sick Children Research Institute, Toronto, ON, Canada.

6

Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

7

Sick Children Research Institute, Genetics & Genome Biology Program, Toronto, ON, Canada.

8

Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands.

Abstract

22q11.2 deletion syndrome is characterised by a well defined microdeletion that is associated with a high risk of neuropsychiatric disorders, including intellectual disability, schizophrenia, attention-deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, anxiety disorders, seizures and epilepsy, and early-onset Parkinson's disease. Preclinical and clinical data reveal substantial variability of the neuropsychiatric phenotype despite the shared underlying deletion in this genetic model. Factors that might explain this variability include genetic background effects, additional rare pathogenic variants, and potential regulatory functions of some genes in the 22q11.2 deletion region. These factors might also be relevant to the pathophysiology of these neuropsychiatric disorders in the general population. We review studies that might provide insight into pathophysiological mechanisms underlying the expression of neuropsychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome, and potential implications for these common disorders in the general (non-deleted) population. The recurrent hemizygous 22q11.2 deletion, associated with 22q11.2 deletion syndrome, has attracted attention as a genetic model for common neuropsychiatric disorders because of its association with substantially increased risk of such disorders.¹ Studying such a model has many advantages. First, 22q11.2 deletion has been genetically well characterised.² Second, most genes present in the region typically deleted at the 22q11.2 locus are expressed in the brain.^3-5 Third, genetic diagnosis might be made early in life, long before recognisable neuropsychiatric disorders have emerged. Thus, this genetic condition offers a unique opportunity for early intervention, and monitoring individuals with 22q11.2 deletion syndrome throughout life could provide important information on factors contributing to disease risk and protection. Despite the commonly deleted region being shared by about 90% of individuals with 22q11.2 deletion syndrome, neuropsychiatric outcomes are highly variable between individuals and across the lifespan. A clear link remains to be established between genotype and phenotype.^3,5 In this Review, we summarise preclinical and clinical studies investigating biological mechanisms in 22q11.2 deletion syndrome, with a focus on those that might provide insight into mechanisms underlying neuropsychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome and in the general population.

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PMID:31395526

DOI:10.1016/S2215-0366(19)30076-8