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08 mai 2017

Analyse intégrative des Interactomes Shank3 spécifiques à la région du cerveau pour comprendre l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale liée aux mutations SHANK3

Aperçu: G.M.
Des études récentes sur la génétique moléculaire ont identifié 100 des gènes de risque pour divers troubles neuropsychatologiques et neuropsychiatriques. À mesure que le nombre de gènes de risque augmente, il devient évident que différentes mutations d'un seul gène peuvent causer différents types de troubles. L'un des meilleurs exemples d'un tel gène est SHANK3, qui code pour une protéine d'échafaudage de base de la post-synapse excitatrice neuronale. Les suppressions, les doublons et les mutations ponctuelles de SHANK3 sont associés aux troubles du spectre de l'autisme, à la déficience  intellectuelle, à la schizophrénie, au trouble bipolaire et au trouble de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité.  
Dans cette étude, les chercheurs ont vérifié si Shank3 pouvait former des complexes de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait contribuer à l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale causée par les mutations SHANK3. Pour tester cela, ils ont généré un cortex préfrontal médian (mPFC) Shank3 in vivo consistant en 211 protéines et comparé cette liste de protéines avec un interaction Shank3 précédemment généré à partir de tissus mélangés d'hippocampe et de striatum (HP + STR). De façon inattendue, ils ont constaté que seulement 47 protéines (environ 20%) étaient fréquentes entre les deux interactions, tandis que 164 et 208 protéines étaient spécifiquement identifiées dans les protocoles mPFC et HP + STR respectivement. Chacun des interactomes Shank3 de mPFC et HP + STR est un réseau fortement interconnecté. En comparant les protéomes riches en région du cerveau, les chercheurs ont constaté que la grande différence entre les interactions entre les protocoles mPFC et HP + STR Shank3 ne pouvait pas être expliquée par des profils différentiels d'expression des protéines dans les régions du cerveau. Il est important de noter que l'analyse de la voie bioinformatique a révélé que les fonctions biologiques représentatives des interactomes avec  mPFC et HP + STR étaient différentes, ce qui suggère que ces interactions peuvent servir de médiateur aux fonctions spécifiques de la région du cerveau de Shank3. Pendant ce temps, la même analyse sur les interactions entre les alternateurs Shank3, y compris les protéines Homer et GKAP / SAPAP, a suggéré qu'elles fonctionnent principalement comme des protéines d'échafaudage de la densité post-synaptique. Enfin, nous avons constaté que les interactions entre les mPFC et HP + STR spécifiques à Shank3 contiennent un nombre significatif de protéines associées à des troubles neuropsychiatriques et neuropsychiatriques.  
Ces résultats suggèrent que Shank3 peut former des complexes de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait contribuer à la diversité pathophysiologique et phénotypique des troubles liés aux mutations SHANK3.
 

Front Mol Neurosci. 2017 Apr 19;10:110. doi: 10.3389/fnmol.2017.00110. eCollection 2017.

Integrative Analysis of Brain Region-specific Shank3 Interactomes for Understanding the Heterogeneity of Neuronal Pathophysiology Related to SHANK3 Mutations

Lee Y1,2, Kang H3, Lee B1, Zhang Y1,2, Kim Y1, Kim S1,2, Kim WK1,2, Han K1,2.

Author information

1
Department of Neuroscience, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
2
Department of Biomedical Sciences, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
3
HPC-enabled Convergence Technology Research Division, Korea Institute of Science and Technology InformationDaejeon, South Korea.

Abstract

Recent molecular genetic studies have identified 100s of risk genes for various neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. As the number of risk genes increases, it is becoming clear that different mutations of a single gene could cause different types of disorders. One of the best examples of such a gene is SHANK3, which encodes a core scaffold protein of the neuronal excitatory post-synapse. Deletions, duplications, and point mutations of SHANK3 are associated with autism spectrum disorders, intellectual disability, schizophrenia, bipolar disorder, and attention deficit hyperactivity disorder. Nevertheless, how the different mutations of SHANK3 can lead to such phenotypic diversity remains largely unknown. In this study, we investigated whether Shank3 could form protein complexes in a brain region-specific manner, which might contribute to the heterogeneity of neuronal pathophysiology caused by SHANK3 mutations. To test this, we generated a medial prefrontal cortex (mPFC) Shank3 in vivo interactome consisting of 211 proteins, and compared this protein list with a Shank3 interactome previously generated from mixed hippocampal and striatal (HP+STR) tissues. Unexpectedly, we found that only 47 proteins (about 20%) were common between the two interactomes, while 164 and 208 proteins were specifically identified in the mPFC and HP+STR interactomes, respectively. Each of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes represents a highly interconnected network. Upon comparing the brain region-enriched proteomes, we found that the large difference between the mPFC and HP+STR Shank3 interactomes could not be explained by differential protein expression profiles among the brain regions. Importantly, bioinformatic pathway analysis revealed that the representative biological functions of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes were different, suggesting that these interactors could mediate the brain region-specific functions of Shank3. Meanwhile, the same analysis on the common Shank3 interactors, including Homer and GKAP/SAPAP proteins, suggested that they could mainly function as scaffolding proteins at the post-synaptic density. Lastly, we found that the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes contained a significant number of proteins associated with neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. These results suggest that Shank3 can form protein complexes in a brain region-specific manner, which might contribute to the pathophysiological and phenotypic diversity of disorders related to SHANK3 mutations.
PMID: 28469556
PMCID: PMC5395616
DOI: 10.3389/fnmol.2017.00110