L’avantage clinique de l’hybridation génomique comparative basée sur la matrice pour la détection des variantes du nombre de copies chez les enfants tchèques présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'analyse par micropuce chromosomique s'est révélée être un test précieux et rentable pour élucider les variantes de nombre de copies (VCN) chez les enfants présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement (ID / DD).
MÉTHODES:
Dans notre étude, nous avons effectué une analyse d'hybridation génomique comparative (array-CGH) basée sur des matrices à l'aide de plateformes à base d'oligonucléotides chez 542 patients tchèques avec des DI / DD, de "troubles du spectre de l'autisme" et de multiples anomalies congénitales. Avant l'analyse par matrice-CGH, ​​tous les patients ont d'abord été examinés de manière caryotypique à l'aide de bandes G. La présence de CNV et leur dérivation supposée ont été confirmées par hybridation de fluorescence in situ (FISH), amplification de sonde dépendante de la ligature multiplexe (MLPA) et principalement par réaction relative en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR).
RÉSULTATS:
Au total, 5,9% (32/542) des patients étaient positifs pour des anomalies caryotypiques. Des CNV pathogènes / probables ont été identifiés dans 17,7% d’entre eux (96/542), des variants de signification incertaine (VOUS) ont été détectés dans 4,8% (26/542) et des CNV probablement bénignes dans 9,2% des cas (50/542). Nous avons identifié 6,6% (36/542) des patients présentant des syndromes de microdélétion récurrents (24 cas) et de microduplication (12 cas) connus, ainsi que 4,8% (26/542) des patients atteints de microdélétions rares non récurrentes (21 cas) et de microduplications. 5 cas). Dans le groupe des patients atteints de CNV pathogènes sous-microscopiques / probables (13,3%; 68/510), nous avons identifié 91,2% (62/68) patients avec un CNV, 5,9% (4/68) patients avec deux CNV indépendants probables et 2,9% (2/68) patients avec deux CNV résultant de translocations cryptiques non équilibrées. Parmi toutes les NVC détectées, 21% (31/147) étaient d'origine de novo, 51% (75/147) étaient héritées et 28% (41/147) d'origine inconnue. Dans notre cohorte, les microdélétions pathogènes / probablement pathogènes étaient plus fréquentes que les microduplications (69%; 51/74 contre 31%; 23/74) allant de 0,395 Mb à 10,676 Mb (microdélétions) et de 0,544 Mb à 8,156 Mb (microduplications) , mais leur taille n’était pas significativement différente (p = 0,83). Les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que les CNV bénignes (médiane de 0,394 Mb) (P <0,00001). De même, les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que VOUS (médiane de 0,469). Mb) (P <0,00001).
CONCLUSIONS:
Nos résultats confirment l'intérêt du array-CGH dans le diagnostic génétique clinique actuel conduisant à l'identification de la cause génétique de l'ID / DD chez les enfants affectés.

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BMC Med Genomics. 2019 Jul 23;12(1):111. doi: 10.1186/s12920-019-0559-7.

The clinical benefit of array-based comparative genomic hybridization for detection of copy number variants in Czech children with intellectual disability and developmental delay

Wayhelova M^1,2, Smetana J^3,4, Vallova V^3,4, Hladilkova E⁴, Filkova H⁴, Hanakova M⁴, Vilemova M⁴, Nikolova P⁴, Gromesova B⁴, Gaillyova R⁴, Kuglik P^3,4.

Author information

1

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

2

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

3

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic.

4

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic.

Abstract

BACKGROUND:

Chromosomal microarray analysis has been shown to be a valuable and cost effective assay for elucidating copy number variants (CNVs) in children with intellectual disability and developmental delay (ID/DD).

METHODS:

In our study, we performed array-based comparative genomic hybridization (array-CGH) analysis using oligonucleotide-based platforms in 542 Czech patients with ID/DD, autism spectrum disorders and multiple congenital abnormalities. Prior to the array-CGH analysis, all the patients were first examined karyotypically using G-banding. The presence of CNVs and their putative derivation was confirmed using fluorescence in situ hybridization (FISH), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and predominantly relative quantitative polymerase chain reaction (qPCR).

RESULTS:

In total, 5.9% (32/542) patients were positive for karyotypic abnormalities. Pathogenic/likely pathogenic CNVs were identified in 17.7% of them (96/542), variants of uncertain significance (VOUS) were detected in 4.8% (26/542) and likely benign CNVs in 9.2% of cases (50/542). We identified 6.6% (36/542) patients with known recurrent microdeletion (24 cases) and microduplication (12 cases) syndromes, as well as 4.8% (26/542) patients with non-recurrent rare microdeletions (21 cases) and microduplications (5 cases). In the group of patients with submicroscopic pathogenic/likely pathogenic CNVs (13.3%; 68/510) we identified 91.2% (62/68) patients with one CNV, 5.9% (4/68) patients with two likely independent CNVs and 2.9% (2/68) patients with two CNVs resulting from cryptic unbalanced translocations. Of all detected CNVs, 21% (31/147) had a de novo origin, 51% (75/147) were inherited and 28% (41/147) of unknown origin. In our cohort pathogenic/likely pathogenic microdeletions were more frequent than microduplications (69%; 51/74 vs. 31%; 23/74) ranging in size from 0.395 Mb to 10.676 Mb (microdeletions) and 0.544 Mb to 8.156 Mb (microduplications), but their sizes were not significantly different (P = 0.83). The pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger than benign CNVs (median 0.394 Mb) (P < 0.00001) and likewise the pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger in size than VOUS (median 0.469 Mb) (P < 0.00001).

CONCLUSIONS:

Our results confirm the benefit of array-CGH in the current clinical genetic diagnostics leading to identification of the genetic cause of ID/DD in affected children.

PMID:31337399

DOI:10.1186/s12920-019-0559-7

L'haploinsuffisence pour les gènes ANKRD11 fait la différence entre les syndromes de microdélétion de KBG et 16q24.3: 12 nouveaux cas

Aperçu: G.M.

La suppression 16q24 impliquant le gène ANKRD11, allant de 137 kb à 2 Mb, a été associée à un syndrome de microdélétion caractérisé par une déficience cognitive variable, un trouble du spectre de l'autisme, des dysmorphies faciales avec des anomalies dentaires, des anomalies cérébrales affectant essentiellement le corps calleux et une faible taille.

 

Eur J Hum Genet. 2017 Apr 19. doi: 10.1038/ejhg.2017.49.

Haploinsufficiency for ANKRD11-flanking genes makes the difference between KBG and 16q24.3 microdeletion syndromes: 12 new cases

Novara F¹, Rinaldi B¹, Sisodiya SM^2,3, Coppola A⁴, Giglio S^5,6, Stanzial F⁷, Benedicenti F⁷, Donaldson A⁸, Andrieux J⁹, Stapleton R¹⁰, Weber A¹¹, Reho P¹, van Ravenswaaij-Arts C¹², Kerstjens-Frederikse WS¹², Vermeesch JR¹³, Devriendt K¹³, Bacino CA^14,15, Delahaye A^16,17,18, Maas SM^19,20, Iolascon A^21,22, Zuffardi O¹.

Author information

1

Department of Molecular Medicine, University of Pavia, Pavia, Italy.

2

Department of Clinical and Experimental Epilepsy, NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Centre, UCL Institute of Neurology, London, UK.

3

The Epilepsy Society, Chalfont-St-Peter, Bucks, UK.

4

Epilepsy Centre, Department of Neuroscience, Reproductive and Odontostomatological Sciences, Federico II University, Naples, Italy.

5

Medical Genetics Unit, Department of Clinical and Experimental Biomedical Sciences 'Mario Serio', University of Florence, Florence, Italy.

6

Department of Biomedical Experimental and Clinical Sciences 'Mario Serio', Medical Genetics Unit, Meyer Children's University Hospital, Florence, Italy.

7

Servizio di Consulenza Genetica, Centro Provinciale di Coordinamento della Rete delle Malattie Rare, Azienda Sanitaria dell'Alto-Adige, Bolzano, Italy.

8

Department of Clinical Genetics, St Michael's Hospital, Bristol, UK.

9

Institut de Génétique Médicale, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, France.

10

Genetic Health Service NZ-Northern Hub, Building 30 Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand.

11

Merseyside and Cheshire Clinical Genetics Service, Liverpool Women's (NHS) Foundation Hospital Trust, Liverpool, UK.

12

Department of Genetics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands.

13

Laboratory of Cytogenetics and Genome Research, Center of Human Genetics, KU Leuven, Leuven, Belgium.

14

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.

15

Texas Children's Hospital, Houston, TX, USA.

16

INSERM, UMR 1141, Robert Debré University Hospital, Paris, France.

17

Cytogenetics Unit, AP-HP, Jean Verdier Hospital, Bondy, France.

18

Paris 13 University, Sorbonne Paris Cité, UFR SMBH, Bobigny, France.

19

Department of Pediatrics, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.

20

Department of Clinical Genetics, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.

21

Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy.

22

CEINGE Biotecnologie Avanzate Scarl, Naples, Italy.

Abstract

16q24 deletion involving the ANKRD11 gene, ranging from 137 kb to 2 Mb, have been associated with a microdeletion syndrome characterized by variable cognitive impairment, autism spectrum disorder, facial dysmorphisms with dental anomalies, brain abnormalities essentially affecting the corpus callosum and short stature. On the other hand, patients carrying either deletions encompassing solely ANKRD11 or its loss-of-function variants were reported in association with the KBG syndrome, characterized by a very similar phenotype, including mild-to-moderate intellectual disability, short stature and macrodontia of upper incisors, with inter and intrafamilial variability. To assess whether the haploinsufficiency of ANKRD11-flanking genes, such as ZFPM1, CDH15 and ZNF778, contributed to either the severity of the neurological impairment or was associated with other clinical features, we collected 12 new cases with a 16q24.2q24.3 deletion (de novo in 11 cases), ranging from 343 kb to 2.3 Mb. In 11 of them, the deletion involved the ANKRD11 gene, whereas in 1 case only flanking genes upstream to it were deleted. By comparing the clinical and genetic features of our patients with those previously reported, we show that the severity of the neurological phenotype and the frequency of congenital heart defects characterize the deletions that, besides ANKRD11, contain ZFPM1, CDH15 and ZNF778 as well. Moreover, the presence of thrombocytopenia and astigmatism should be taken into account to distinguish between 16q24 microdeletion syndrome and KBG syndrome. The single patient not deleted for ANKRD11, whose phenotype is characterized by milder psychomotor delay, cardiac congenital malformation, thrombocytopenia and astigmatism, confirms all this data.European Journal of Human Genetics advance online publication, 19 April 2017; doi:10.1038/ejhg.2017.49.

PMID: 28422132

DOI: 10.1038/ejhg.2017.49

3p14.1 de novo microdeletion involving the FOXP1 gene in an adult patient with autism, severe speech delay and deficit of motor coordination

Traduction : G.M.

Gene. 2012 Dec 31. pii: S0378-1119(12)01632-0. doi: 10.1016/j.gene.2012.12.073.

Microdélétion de novo de 3p14.1 impliquant le gène FOXP1 chez un patient adulte atteint d'autisme, de retard de langage sévère et de déficit de la coordination motrice

Palumbo O, D'Agruma L, Minenna AF, Palumbo P, Stallone R, Palladino T, Zelante L, Carella M.

Source

Medical Genetics Unit, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG), Italy.

Résumé

La délétion interstitielle de  la région chromosomique 3p14.1 , comprenant le gène FOXP1 est relativement rare et, jusqu'à récemment, il n'y avait pas de preuves solides pour soutenir l'hypothèse que cette microdélétion pourrait jouer un rôle dans l'étiologie des troubles génomiques.

Ici, nous présentons un patient adulte présentant un phénotype reconnaissable de l'autisme, retard de langage sévère, déficit de la coordination motrice et caractéristiques dysmorphiques typiques.

Analyse d'une zone dense du polymorphisme de simple-nucléotide du génome entier (SNP) a montré une délétion interstitielle  de 1 Mb de la région chromosomique 3p14.1 comprenant la région codante entière du gène FOXP1 (MIM 605515) . 

Afin d'étudier l'origine parentale de la suppression, nous avons analysé les SNPs sélectionnés dans la zone supprimée chez les proposants (Le proposant est un individu ou le membre d'une famille étudiée dans le cadre de recherches génétiques qui sert de point de référence pour identifier les autres membres de la famille.) et chez ses parents montrant une incompatibilité mendélienne suggérant une délétion de novo sur le chromosome d'origine paternelle. 

Bien que la fréquence de cette altération du génome n'ait pas été estimée, notre patient confirme l'hypothèse qu'une microdélétion du 3p14.1 semble être une cause rare de troubles cognitifs et que haplo-insuffisance de FOXP1 peut jouer un rôle dans déficits neurologiques et de la langue chez les patients porteurs d'une délétion de 3p14.1.

Enfin, notre patient est également important parce qu'il est utile de définir plus précisément le spectre clinique secondaire des microdélétions 3p14.1.

Identification of two inherited copy number variants in a male with autism supports two-hit and compound heterozygosity models of Autism

Traduction: G.M.

L'identification de deux variants du nombre de copies hérités chez un homme avec autisme conforte le modèle de double cause et de composition hétérozygote de l'autisme

Gau SS , Liao HM , Hong CC , Chien WH , Chen CH .

Source

Département de psychiatrie, Faculté de Médecine, Université nationale de Taiwan, Taipei, Taiwan; Département de psychiatrie, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Département de psychologie, Institut universitaire de cerveau et des sciences esprit et l'Institut universitaire d'épidémiologie et de médecine préventive, national l'Université de Taiwan, Taipei, Taiwan. gaushufe@ntu.edu.tw.

Résumé

L'autisme est un trouble neurodéveloppemental débutant dans l'enfance avec un mécanisme génétique complexe qui sous-tend son étiologie.

Des études récentes qui ont révélé que quelques simples variants De novo du nombre de copies d'ADN génomique (variantes du nombre de copies [CNV]) sont pathogènes et de causalité, dans certains cas sporadiques, ont apporté leur soutien à l'hypothèse selon laquelle certains autismes sporadiques pourraient être causés par une mutation rare unique avec un grand effet clinique.

Dans cette étude, nous rapportons le cas de deux nouveaux CNV simultanément chez un patient de sexe masculin avec de l'autisme.

Ces deux CNV incluent une microduplication de ~ 4,5 Mb sur le chromosome 4q12-13.1 qui a été transmis par sa mère et une microdélétion de ~ 1,8 Mb à 5q32 qui a été transmise par son père.

Plusieurs gènes tels que LPHN3, POU4F3, SH3RF2, et TCERG1 cartographié dans ces deux régions ont des implications psychiatriques. Cependant, les parents avaient seulement un faible niveau de symptômes déficitaires de l'attention, mais ne montrent pas de symptômes autistiques évidents ou de psychopathologie. Par conséquent, ils peuvent être transmis dans chaque famille individuelle.

Cependant, la présence concomitante de ces deux CNV pourrait pourrait avoir comme conséquence les phénotypes cliniques du patient affecté rapporté ici.

Ainsi, notre rapport de cette famille peut représenter un exemple pour montrer que deux atteintes de CNV et la présence d'un composé hétérozygote pourrait être un important mécanisme qui sous-tend la pathogénie de l'autisme.

ZNF764 Haploinsufficiency May Explain Partial Glucocorticoid, Androgen, and Thyroid Hormone Resistance Associated with 16p11.2 Microdeletion

Traduction: G.M.

 (Note de traduction une cellule haploïde est une cellule germinale (spermatozoïdes, ovules) qui possèdent n chromosomes. les cellules somatiques en possède 2n. Chez les humains, les cellules haploides possèdent 23 chromosomes simples et leur union donne une cellule à 2n chromosomes, soit 46 chromosomes.)

L'haploinsuffisance de ZNF764 peut expliquer la résistance partielle des glucocorticoïdes, androgènes et hormones thyroïdiennes associée à microdélétion  16p11.2.

Kino T , Pavlatou MG , Moraitis AG , Nemery RL , M Raygada , Stratakis CA .  

Source

Unité sur l'action hormonale moléculaire (TK, MGP), la section sur les endocrinologie de la reproduction (AGA), Programme de la reproduction et endocrinologie pour adultes, la section sur l'endocrinologie et la génétique (AGA, MR, CAS), le Programme de développement sur l'endocrinologie et la génétique, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health et le développement humain, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892, et le Département d'endocrinologie pédiatrique (NR), l'Hôpital de Joe DiMaggio pour l'enfance, Hollywood, Florida 33021. Contexte: Les récepteurs hormonaux nucléaires exercent leurs effets transcriptionnels grâce à des molécules cofacteurs partagées; par conséquent, les défauts de ces protéines intermédiaires peuvent être associés à des résistances hormonales multiples. Des microdélétions de petits segments chromosomiques résultent de maladies héréditaires ou sporadiques qui affectent l'expression de genes résidents.  

Objectif

Nous décrivons un garçon de 7 ans atteint d'une résistance partielle aux glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, et peut-être androgènes. Il a été diagnostiqué comme ayant un trouble du spectre autistique et a eu un retard de développement et de plusieurs manifestations morphologiques du visage. Nous avons exploré les gènes responsables de résistance à l'hormone multiple de ce case.Resultats: Nous avons trouvé chez ce patient une microdélétion d'environ 1,1 Mb-hétérozygote sur 16p11.2 , qui comprenait une délétion unique d'environ 500 kb rappelant une microdélétion précédemment rapportée environ 600 kb sur 16p11.2 . Les petits dépistage sur l'ARN interférent a révélé que le démontable de ZNF764, qui est situé dans le segment unique supprimé dans notre cas,a sensiblement réduit l'activité transcriptionnelle induite par les glucocorticoïdes, les androgènes, et l'hormone thyroïdienne de leurs gènes sensibles à des cellules HeLa, tandis que sa surexpression a sensiblement amélioré leur activité transcriptionnelle.L'activité des récepteurs de l'oestrogène et de la progestérone, les protéines de réponse à la protéine de liaison d'éléments-AMP , et p53 n'ont pas été affectés dans ces cellules. L'expression de la protéine ZNF764 (protéine à doigt de zinc 764) a été réduite dans les cellules sanguines périphériques mononucléaire du patient, tandis que les protéines exogènes supplémentées ZNF764 ont récupéré de la réactivité aux glucocorticoïdes dans les lymphocytes du patient transformés par le virus d'Epstein-Barr. L'effet de ZNF764 sur l'activité transcriptionnelle du récepteur glucocorticoïde a été véhiculé par la coopération avec un récepteur coactivateur de l'hormone nucléaire générale, facteur intermédiaire transcriptionnel 1.

Conclusions

L'haplo-insuffisance de ZNF764, causée par une microdélétion peut être responsable de la résistance à l'hormonale multiple et partielle observée chez notre patient.ZNF764 semble être impliquée dans les glucocorticoïdes, les androgènes, et l'action des hormones thyroïdiennes.