La microdélétion 16p11.2 associée à l'autisme altère la connectivité fonctionnelle préfrontal chez la souris et chez l'humain

Aperçu: G.M.

Les études génétiques humaines identifient rapidement des variants qui augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux. Cependant, la façon dont des mutations spécifiques affectent la fonction cérébrale et contribuent au risque neuropsychiatrique n'est pas claire. La suppression du chromosome 16p11.2 est l'une des variations de nombre de copies les plus courantes dans l'autisme et les troubles neurodéveloppementaux connexes.  L'équipe montre que les porteurs de délétion 16p11.2 présentent une connectivité préfrontal altérée, ce qui entraîne un couplage fonctionnel à longue portée plus faible avec les régions temporo-pariétales. Ces changements fonctionnels sont associés à des déficiences socio-cognitives.  

Les chercheurs montrent également qu'une souris avec la même déficience génétique présente une connectivité préfrontale diminuée de manière similaire, ainsi qu'un mauvais câblage thalamo-préfrontal et une synchronisation fonctionnelle réduite à longue distance.  

Ces résultats révèlent un lien mécanique entre le risque génétique spécifique pour les troubles neurodéveloppementaux et le couplage fonctionnel à longue distance, et suggèrent que la délétion dans 16p11.2 peut conduire à une altération de la fonction socio-cognitive par un dérèglement de la connectivité préfrontale.

Brain. 2018 May 2. doi: 10.1093/brain/awy111.

Autism-associated 16p11.2 microdeletion impairs prefrontal functional connectivity in mouse and human

Bertero A^1,2, Liska A¹, Pagani M¹, Parolisi R³, Masferrer ME⁴, Gritti M⁵, Pedrazzoli M⁵, Galbusera A¹, Sarica A⁶, Cerasa A^6,7, Buffelli M⁸, Tonini R⁵, Buffo A³, Gross C⁴, Pasqualetti M^1,2, Gozzi A¹.

Author information

1

Functional Neuroimaging Laboratory, Istituto Italiano di Tecnologia, Center for Neuroscience and Cognitive Systems @UniTn, Rovereto, Italy.

2

Department of Biology, Unit of Cell and Developmental Biology, University of Pisa, Pisa, Italy.

3

Department of Neuroscience Rita Levi-Montalcini- University of Torino, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Torino, Italy.

4

Epigenetics and Neurobiology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Monterotondo, Italy.

5

Neuroscience and Brain Technologies Department, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italy.

6

Consiglio Nazionale delle Ricerche, Catanzaro, Italy.

7

S. Anna Institute and Research in Advanced Neuro-rehabilitation (RAN) Crotone, Italy.

8

Department of Neurosciences, Biomedicine and Movement Sciences, University of Verona, Italy.

Abstract

Human genetic studies are rapidly identifying variants that increase risk for neurodevelopmental disorders. However, it remains unclear how specific mutations impact brain function and contribute to neuropsychiatric risk. Chromosome 16p11.2 deletion is one of the most common copy number variations in autism and related neurodevelopmental disorders. Using resting state functional MRI data from the Simons Variation in Individuals Project (VIP) database, we show that 16p11.2 deletion carriers exhibit impaired prefrontal connectivity, resulting in weaker long-range functional coupling with temporal-parietal regions. These functional changes are associated with socio-cognitive impairments. We also document that a mouse with the same genetic deficiency exhibits similarly diminished prefrontal connectivity, together with thalamo-prefrontal miswiring and reduced long-range functional synchronization. These results reveal a mechanistic link between specific genetic risk for neurodevelopmental disorders and long-range functional coupling, and suggest that deletion in 16p11.2 may lead to impaired socio-cognitive function via dysregulation of prefrontal connectivity.

PMID:29722793

DOI:10.1093/brain/awy111