Le cortex préfrontal médial dans les maladies neurologiques

Aperçu: G.M.
Le cortex préfrontal médian (mPFC) est une région corticale cruciale qui intègre des informations provenant de nombreuses zones corticales et sous-corticales et qui converge des informations mises à jour vers les structures de sortie. Il joue un rôle essentiel dans le processus cognitif, la régulation des émotions, la motivation et la sociabilité. 

Le dysfonctionnement de la mPFC a été constaté dans divers troubles neurologiques et psychiatriques, tels que la dépression, les troubles anxieux, la schizophrénie, les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la toxicomanie. 

Dans la présente revue, nous résumons les études précliniques et cliniques pour illustrer le rôle du mPFC dans ces maladies neurologiques.
Extraits 

Troubles du spectre de l'autisme
Les TSA constituent un groupe hétérogène et précoce de maladies neuropsychiatriques héréditaires. La combinaison de facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux induirait de multiples symptômes de TSA, notamment des déficits d'interaction sociale et de capacités de communication, ainsi que des comportements répétitifs de type rituel (66). 

Le PFC et ses projections ont été largement impliqués dans les TSA pour expliquer les déficits liés à la sociabilité, à l'émotion, à la cognition et au langage. L'altération de l'équilibre entre l'excitation neuronale et l'inhibition (équilibre E / I) dans la mPFC est impliquée dans les phénotypes liés à l'autisme. Il résulte principalement des modifications du nombre, de l'activité fonctionnelle ou de la morphologie des interneurones GABAergiques. On trouve également des interneurones dans le tissu néocortical post mortem (46) et dans de nombreux modèles de TSA, tels que les souris PV +/-, Shank1 - / - et Shank3B - / - (34), chez des rats traités par la phencyclidine (57). Cette "réduction d'interneurones PV" peut être due à la réduction du niveau d'ARNm et de protéines du PV, ou au dysfonctionnement mitochondrial qui induit un déficit énergétique plutôt qu'à la mort des cellules neuronales (34, 54). La diminution de l'excitabilité des interneurones à pointes rapides et du dysfonctionnement de l'oscillation gamma dans la mPFC se trouvent chez des souris CNTNAP2 KO (113) et des souris NL3 R451C knockin (KI) (16). 

La stimulation optogénétique ou pharmacologique des neurones PV ou l'inhibition des neurones pyramidaux dans la mPFC pourraient permettre de sauver des déficits en interaction sociale, hyperactivité et performances cognitives dans de nombreux modèles murins (16, 81, 113), ce qui indiquerait le rôle causal du dysfonctionnement de la signalisation GABAergique du mPFC dans la pathogenèse des déficits sociaux et cognitifs des TSA. 

Les altérations neuronales, la neuroinflammation dans la mPFC sont également considérées comme contribuant à la pathophysiologie des TSA. L'augmentation du niveau de tomato lectin, protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et de molécule d'adhésion (NCAM) dans la mPFC se produit chez les animaux traités au VPA . 
Parmi les projections liées à la mPFC, les neurones préfrontaux de couche profonde spécifiques qui se projettent vers des cibles sous-corticales, telles que MD, sont étroitement associés au comportement social. Les neurones L5 sous-corticaux présentent une résistance à l'entrée et un potentiel d'action réduits selon trois modèles distincts, notamment l'exposition in utero valproic (VPA), les souris CNTNAP2-KO et FMR1-KO.
Bien que l'hypo-fonctionnalité de la mPFC dans l'autisme soit un mécanisme répandu des TSA, comme nous l'avons décrit ci-dessus, l'hyper-connectivité et l'hypervasticité dans la mPFC sont également liées à certains symptômes autistiques, tels qu'une sociabilité altérée, des comportements d'attaques, et déficit d'attention. 
L'hyperconnectivité et la transmission synaptique lente au début du développement de la mPFC ont été observées chez des souris FMR1-KO, un modèle murin pour l'autisme et le retard mental. En outre, les projections axonales de mPFC à la BLA montrent une augmentation de la ramification axonale et de la connectivité, ce qui conduit à une activité accrue dans la BLA des souris Pten +/-, un modèle pour l'autisme et la macrocéphalie (51).


Physiol Genomics. 2019 Aug 2. doi: 10.1152/physiolgenomics.00006.2019.

The Medial Prefrontal Cortex in Neurological Diseases

Xu P¹, Chen A², Li Y¹, Xing X¹, Lu H¹.

Author information

1George Washington University, United States.2Department of Pediatric, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, China.

Abstract

The medial prefrontal cortex (mPFC) is a crutial cortical region which integrates information from numerous cortical and subcortical areas and converges updated information to output structures. It plays essential roles in the cognitive process, regulation of emotion, motivation, and sociability. The dysfunction of the mPFC has been found in various neurological and psychiatric disorders, such as the depression, anxiety disorders, schizophrenia, autism spectrum disorders (ASDs), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and addiction. In the present review, we summarize the preclinical and clinical studies to illustrate the role of the mPFC in these neurological diseases.
PMID:31373533DOI: 10.1152/physiolgenomics.00006.2019

Disorder of Neuronal Circuits in Autism Is Reversible, New Study Suggests

Traduction: G.M.

Une nouvelle étude suggère que le désordre des circuits neuronaux dans l'autisme est réversible 

ScienceDaily (14 septembre 2012)  

Les personnes atteintes d'autisme souffrent d'un trouble envahissant du développement du cerveau qui se manifeste dans la petite enfance. Peter Kaspar Scheiffele et Vogt, professeurs au Biozentrum de l'Université de Bâle, ont identifié un dysfonctionnement spécifique dans les circuits neuronaux qui sont causés par l'autisme. Dans la revue Science, les scientifiques ont également rapporté ​​leur réussite dans l'inversion de ces modifications neuronales. Ces résultats constituent une étape importante dans le développement de médicaments pour le traitement de l'autisme.

Selon les estimations actuelles, environ un pour cent de tous les enfants développe un trouble du spectre autistique. Les personnes autistes peuvent présenter des troubles de comportement social, des modes rigides de comportement et le développement d'un langage limité. L'autisme est un trouble héréditaire du développement du cerveau. Un facteur de risque central pour le développement de l'autisme sont les nombreuses mutations dans plus de 300 gènes qui ont été identifiés, y compris le gène neuroligine-3, qui est impliqué dans la formation des synapses, la jonction de contact entre les cellules nerveuses.

Perte de neuroligine-3 interfère avec la transmission du signal neuronal

Les conséquences de la perte neuroligine-3 peuvent être étudiées dans des modèles animaux. Les souris dépourvues du gène de la neuroligine-3 développent des comportements qui reflètent des aspects importants observés dans l'autisme. En collaboration avec Roche les groupes de recherche de l'Biozentrum de l'Université de Bâle ont identifié un défaut dans la transmission du signal synaptique qui interfère avec la fonction et la plasticité des circuits neuronaux. Ces effets négatifs sont associés à une production accrue d'un récepteur de glutamate neuronal spécifique, qui module la transmission de signaux entre les neurones. Un excès de ces récepteurs inhibe l'adaptation de la transmission du signal synaptique au cours du processus d'apprentissage, ce qui perturbe le développement et la fonction du cerveau à long terme.

La conclusion est d'une importance majeure puisque l'altération du développement du circuit neuronal dans le cerveau est réversible. 

Lorsque les scientifiques ont réactivé la production de neuroligine-3 chez les souris, les cellules nerveuses ont réduit la production des récepteurs du glutamate à un niveau normal et les défauts structurels dans le cerveau typique de l'autisme ont disparu. 

Par conséquent, ces récepteurs du glutamate pourraient être une cible pharmacologique approprié afin d'arrêter l'autisme trouble du développement ou même l'inverser.

Vision pour l'avenir: Médicaments pour l'autisme

L'autisme ne peut actuellement pas être guéri. À l'heure actuelle, seuls les symptômes de la maladie peuvent être atténués grâce à la thérapie comportementale et d'autres traitements. 

Une nouvelle approche pour le traitement, cependant, a été découvert à travers les résultats de cette étude. Dans l'un des projets de l'Union européenne en charge, l'UE-AIMS, les groupes de recherche de l'Biozentrum travaillent en collaboration avec Roche et d'autres partenaires de l'industrie sur l'application des antagonistes des récepteurs de glutamate dans le traitement de l'autisme et dans l'espoir que, dans l'avenir, ce trouble peut être traité avec succès chez les enfants et les adultes.

Social Brain Circuits Disrupted in Autism

Traduction: G.M.

Les circuits du cerveau social perturbés dans l'autisme

Science Update • July 19, 2012

Dans une étude sur des adolescents souffrant d'un trouble du spectre autistique avec haut niveau de fonctionnement cognitif, les scientifiques utilisant l'imagerie cérébrale fonctionnelle ont trouvé une connectivité réduite affectant sélectivement certaines parties du cerveau qui forment les circuits de soutien du comportement social.

Les recherches qui ciblent mieux les précédents rapports suggérent des perturbations de la connectivité à travers le cerveau dans l'autisme, et offrent une cible pour de futures études pour rechercher les gènes qui façonnent le développement de ces circuits et comment ils deviennent perturbés dans le trouble.

Résumé

Des difficultés dans la communication et les interactions sociales sont des caractéristiques centrales de troubles du spectre autistique (TSA), et sont universellement présentes chez les personnes qui ont un TED. Dans un effort pour déterminer comment le fonctionnement du cerveau est perturbé dans l'autisme, les scientifiques ont utilisé l'imagerie cérébrale fonctionnelle non invasive afin d' explorer la connectivité dans le cerveau - dans la mesure où les modèles d'activité dans les parties fonctionnellement liés du cerveau sont en corrélation les unes avec les autres.

L'imagerie fonctionnelle des personnes atteintes de TSA une a suggéré qu'il y a des perturbations de la connectivité à travers le cerveau. La réduction de la recherche afin de déterminer si les pertes en matière de connectivité ne touchent que des circuits spécifiques a été difficile, cependant. Cartographie quels sont les centres cérébraux qui sont étroitement liés chez la plupart des gens, mais perturbé dans la maladie implique potentiellement des comparaisons de l'activité entre des milliers de points dans différentes régions du cerveau. En conséquence, des études antérieures ont mis l'accent sur une petite poignée de régions prédéterminées, pour évaluer les différences de connectivité dans les TSA.

Etude

Stephen Gotts, Alex Martin et ses collègues de l'Institut national de santé mentale ont mis au point une approche pour identifier les régions à travers l'ensemble du cerveau pour lesquelles la connectivité a été réduite en matière de TSA, et pour mesurer l'ampleur des réductions. Les analyses ont été effectuées sur 31 adolescents atteints de TSA et 29, sans le trouble, alors qu'ils étaient au repos, et ne participaient à aucune tâche.

Les résultats de l'analyse a révélé une diminution de la connectivité entre les personnes atteintes de TSA, comparativement aux personnes sans TSA, qui se concentre dans les zones du cerveau impliquées dans les fonctions sociales. En particulier, les plus fortes baisses ont eu lieu entre un groupe de régions du cerveau impliquées dans les aspects émotionnels du comportement social (le cerveau limbique) et deux autres pôles: l'un impliqué dans la parole et la communication et l'autre dans l'interaction entre la perception visuelle et le mouvement. En outre, les participants à l'étude qui avaient les plus grandes difficultés avec les interactions sociales étaient ceux pour lesquels les diminutions en matière de connectivité ont été les plus marquées.

Intérêt

Ces données offrent des éléments de preuve en terme d'activité cérébrale pour confirmer ce que les scientifiques ont soupçonné, mais ont été incapables d'examiner systématiquement, que les perturbations de la connectivité dans l'autisme sont concentrées dans les centres sociaux du cerveau.Selon le Dr Gotts, ce qu'ils ont trouvé n'était pas que ce circuit était inactif, mais que, parmi les participants atteints de TSA, les modèles d'activité dans les trois groupes de centres cérébraux ne sont pas corrélés les uns avec les autres. "Donc, un circuit qui est normalement en phase avec le reste du cerveau social est devenu découplé. Le cerveau limbique est constitué de zones et les structures qui interviennent dans les composantes émotionnelles et affectives de nos interactions sociales, afin que vous puissiez comprendre les règles sociales sur la façon dont d'autres personnes sont comportent et agissent. Ces régions du cerveau sont actives dans les troubles du spectre autistique et sont coordonnées entre elles, mais elles n'interagissent pas correctement avec le reste du cerveau social ».

Les grappes de centres cérébraux identifiés dans l'étude comme fonctionnellement connectés sont également des circuits anatomiquement connectés . Un des aspects les plus passionnants de la recherche, dit Gotts, c'est que chez l'homme, ce circuit cérébral montre une trajectoire de croissance de développement différente de par rapport au reste du cortex du cerveau pendant le développement typique. Comme des gènes sont responsables pour guider la croissance au cours du développement, ces résultats fournissent une cible pour la recherche de gènes qui favorisent la croissance et le fonctionnement anormale du circuit limbique dans les TSA.

Les différences en matière de connectivité offrent aussi la possibilité d'un marqueur "au niveau des systèmes" -une fonction indicateur reflétant à travers le cerveau - à utiliser pour développer et tester un traitement possible. Les anomalies locales dans la signalisation cellulaire ou, alternativement, la perte de connexions neuronales de plus longue portée qui pourraient expliquer les différences signalées. Si les différences peuvent être attribuées à des dynamiques plus locales, il peut être possible d'identifier de nouveaux médicaments ou des thérapies comportementales; les variations de l'activité des circuit comme indiquées par l'imagerie cérébrale fonctionnelle pourraient être utilisés comme marqueurs pour savoir si la thérapie a été efficace.

 

Les régions du cerveau montrant une diminution de la connectivité chez les adolescents avec un trouble du spectre autistique à haut niveau de fonctionnement cognitif (TSA) sont présentés à la gauche: les régions limbiques impliquées dans les aspects émotionnels / affectifs du comportement social (en rouge), les régions impliquées dans la communication sociale et la compréhension (montré en bleu), et les régions impliquées dans les aspects visuelles, sensitifs et moteurs du comportement social (représenté en vert). En se développant normalement les adolescents, ces circuits sont interactifs et coordonnés, présentant les modèles corrélés de l'activité du cerveau au fil du temps (des traces de l'activité neuronale semble comme illustrée dans la parcelle en haut à droite). Chez les adolescents avec un TSA, l'activité dans le circuit limbique est devenu découplée des autres régions du cerveau social (voir trace d'activité rouge dans la parcelle en bas à droite). L'activité au sein du circuit limbique lui-même reste coordonnée, mais n'interagit plus de façon appropriée avec les deux autres circuits.