Est-ce que l'acide folique gestationnel à haute dose augmente le risque d'autisme? L'hypothèse de l'ordre de naissance

Aperçu: G.M.

L’incidence des "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, mais les causes de ce trouble n’ont pas été élucidées. 

À ce jour, de nombreuses études ont montré que les doses d'acide folique recommandées par la FDA (400 µg / j) avaient un effet protecteur contre le TSA. 

Pourtant, une étude prospective récente affirme que si la supplémentation en acide folique autodéclarée était associée à une diminution du risque de TSA, des taux très élevés de concentrations plasmatiques en folate maternel (<60,3 nmol / L) étaient associés à un risque accru de TSA 2,5 fois plus élevé . Cette étude a suscité beaucoup d'anxiété dans le public, car de nombreuses femmes utilisent de l'acide folique à forte dose pour prévenir les anomalies du tube neural. 

Nous émettons l'hypothèse que, comme il a été prouvé que les enfants avec un diagnostic de TSA sont beaucoup plus susceptibles d'être premier ou deuxième bébé, et que les femmes consomment beaucoup plus d'acide folique au cours de leur première et deuxième grossesse, l'affirmation selon laquelle de fortes doses d'acide folique provoque un TSA repose sur une biais d'ordre de naissance. 

Cet article présente des preuves d'une affirmation erronée selon laquelle de fortes doses d'acide folique causent des TSA. La question de savoir si un niveau d'exposition élevé à l'acide folique est associé à un risque accru de TSA n'est pas simplement une question théorique, car de nombreuses femmes à risque accru de TSA dans leur progéniture ont besoin de doses quotidiennes d'acide folique considérablement plus élevées (1 mg ou 5 mg). , que les 400mcg par jour recommandés par la FDA.

Med Hypotheses. 2019 Jul 31;132:109350. doi: 10.1016/j.mehy.2019.109350.

Does high-dose gestational folic acid increase the risk for autism? The birth order hypothesis

Koren G¹, Moser SS².

Author information

1

Motherisk Israel Program and Ariel University, Israel. Electronic address: gidiup_2000@yahoo.com.

2

Maccabi Health Services, Israel.

Abstract

There has been a dramatic increase in the incidence of autism spectrum disorder (ASD) in recent decades but the causes have not been elucidated. To date, numerous studies have shown that the FDA-recommended doses of folic acid (400 mcg/d) render a protective effect against ASD. Yet, a recent prospective study has claimed that while self-reported folic acid supplementation was associated with decreased risk of ASD, very high levels of maternal plasma folate levels (<60.3 nmol/L) were associated with 2.5 time increased risk of ASD. This study has led to high levels of public anxiety because many women use high dose folic acid to prevent neural tube defects. We hypothesize that because ASD children have been documented to be much more likely to be first or second born, and women consume significantly more folic acid during their first and second pregnancies, the claim that high dose folic acid causes ASD is based on a previously unrecognized birth order bias. This article presents evidence for the wrong claim that high dose folic acid causes ASD. The question whether high exposure level of folic acid is associated with increased risk of ASD is not merely a theoretical issue, because many women at increased risk for NTD in their offspring need substantially higher daily doses of folic acid (1 mg, or 5 mg), than the FDA-recommended 400 mcg daily.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31421417

DOI:10.1016/j.mehy.2019.109350

Évaluation du risque de biais dans les essais contrôlés randomisés pour le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

L'objectif de la recherche était de déterminer les indicateurs de validité et de fiabilité de construction de l'outil Cochrane de risque de biais (RoB) dans le contexte des essais cliniques randomisés (ECR) sur les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA).L'analyse factorielle confirmatoire a été utilisée pour évaluer un modèle unidimensionnel composé de 9 indicateurs catégoriels RoB évalués dans 94 ECR traitant des interventions pour les TSA.Seuls cinq des neuf articles originaux de RoB ont renvoyé des indices d'ajustement et ont donc été retenus dans l'analyse. Un seul de ces cinq avait des charges factorielles très élevées. Les quatre indicateurs restants présentaient plus d'erreur de mesure que la variance commune avec le facteur latent RoB. Ensemble, les cinq indicateurs ont montré une fiabilité médiocre (ω = 0,687; IC 95%: 0,613-0,761).Bien que le modèle Cochrane de RoB pour les TSA présentait de bons indices d'ajustement, la majorité des items ont plus de variance résiduelle que la variance commune et, par conséquent, n'ont pas capturé adéquatement le RoB dans les essais d'intervention TSA.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Front Psychiatry. 2017 Nov 29;8:265. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00265. eCollection 2017.

Assessing Risk of Bias in Randomized Controlled Trials for Autism Spectrum Disorder

Okuda PMM¹, Klaiman C^2,3, Bradshaw J^2,3, Reid M², Cogo-Moreira H¹.

Author information

1

Department of Psychiatry, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazil.

2

Marcus Autism Center, Children's Healthcare of Atlanta, Atlanta, GA, United States.

3

School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA, United States.

Abstract

Aim:

To determine construct validity and reliability indicators of the Cochrane risk of bias (RoB) tool in the context of randomized clinical trials (RCTs) for autism spectrum disorder (ASD).

Methods:

Confirmatory factor analysis was used to evaluate a unidimensional model consisting of 9 RoB categorical indicators evaluated across 94 RCTs addressing interventions for ASD.

Results:

Only five of the nine original RoB items returned good fit indices and so were retained in the analysis. Only one of this five had very high factor loadings. The remaining four indicators had more measurement error than common variance with the RoB latent factor. Together, the five indicators showed poor reliability (ω = 0.687; 95% CI: 0.613-0.761).

Conclusion:

Although the Cochrane model of RoB for ASD exhibited good fit indices, the majorities of the items have more residual variance than common variance and, therefore, did not adequately capture the RoB in ASD intervention trials.

PMID:29238311

PMCID:PMC5712530

DOI:10.3389/fpsyt.2017.00265

Perspective: les scanners cérébraux nécessitent d'etre repensés

Traduction expresse : G.M.

Les mouvements de la tête peuvent biaiser les résultats d'imagerie cérébrale, ce qui compromet une théorie de premier plan sur les causes de l'autisme, expliquent Deen Ben et Kevin Pelphrey

Ben Deen

& Kevin Pelphrey

Nature

L'une des théories les plus populaire et largement acceptée sur les causes des troubles du spectre autistique les attribue à la connectivité  perturbée entre les différentes régions du cerveau. Cette  "hypothèse connective" affirme que les  anomalies sociales et cognitives chez les personnes atteintes d'autisme peuvent être expliquées par le manque de connexions entre les régions éloignées du cerveau . Certaines saveurs de cette théorie prévoient également plus de connexions entre les régions du cerveau proches.

Kevin Pelphrey:  "Une source importante
de données pour une hypothèse
de premier plan résulte d'un artefact"

De nombreuses études ont porté sur la connectivité fonctionnelle dans le cerveau des personnes avec autisme, et la plupart ont rapporté des preuves appuyant l'hypothèse de connectivité. Ces résultats sont cohérents avec les résultats de certains modèles animaux de l'autisme et des études utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion, qui mesure les faisceaux de fibres reliant les parties du cerveau.

Mais trois études publiées en 2012 sont arrivées à la même conclusion: les mouvements  de la tête conduisent à des biais systématiques dans l'IRMf basée sur des analyses de connectivité  fonctionnelle2, 3, 4. Plus précisément, le mouvement fait apparaître les connexions  à longue portée comme si elles étaient  plus faibles qu'ils sont vraiment, et les connexions à courte portée comme plus fortes qu'elles le sont réellement.

Ce biais affecte toutes les analyses de connectivité fonctionnelle, mais elle est particulièrement insidieuse pour les études de l'autisme. C'est parce que cela mènerait exactement aux modèles qui ont été observées dans IRMf des enfants atteints d'autisme, et parce que les enfants atteints d'autisme se déplacent généralement plus que les enfants non affectés.

Comment les chercheurs qui travaillent sur l'autisme peuvent-ils  s'affranchir de ce biais ? Une approche possible serait de définir une mesure du mouvement de la tête de chaque participant au cours d'un scan - par exemple, pour calculer le déplacement de la tête entre des points de temps consécutifs, et la moyenne de ces déplacements. Les chercheurs peuvent ensuite vérifier que les groupes avec de l'autisme et les groupes contrôle sont bien adaptés à cette mesure, ou bien inclure cette valeur comme une variable nuisance dans les analyses de régression.

La mise en correspondance, cependant, devrait être plus précise: comme l'une des nouvelles études ont montré, même une différence aussi petite que 0,004 millimètre de moyenne de mouvement de la tête , dans les groupes de patients peut conduire à des différences significatives dans la force de la corrélation 4.

En outre, il est probable que les artefacts de mouvement peuvent persister même lorsque les groupes sont appariés sur le mouvement moyen de la  tête . Tout d'abord, il existe des preuves que les mouvements de la tête sont liés aux mesures de connectivité fonctionnelle dans un mode non linéaire 2, 4. 

Si c'est vrai, ce ne serait pas suffisant pour expliquer les effets linéaires de mouvement. Même si le mouvement de la tête ne diffère pas significativement entre les groupes, une fonction non linéaire du mouvement de la tête le pourrait.

Deuxièmement, une estimation donnée de mouvement moyen peut correspondre à des scénarios assez différents - quelques mouvements isolés, mais important, ou petits mouvements constants - qui ont des effets différents sur les signaux IRMf et sur les mesures de connectivité fonctionnelle. Par exemple, il a été démontré que les grands mouvements saccadés conduit à des pointes de courte durée dans l'intensité du signal IRMf.

Partant de ce constat, les neuroscientifiques cognitivistes Steven Petersen et ses collègues de l'Université Washington à St Louis, Missouri, proposent une stratégie pour atténuer les artefacts liés au mouvement de la tête. Ils recommandent la suppression des périodes de déplacement élevée. Ils ont montré que cette technique, qu'ils appellent «frotter», corrige au moins quelques-unes des corrélations parasites causées par les mouvements de la tête.

Cette approche est prometteuse, mais de nombreuses questions demeurent. 
Par exemple, l'ampleur des corrélations induites par le mouvement, même après l'épuration des données, n'est pas bon compris.
En outre, le seuil de mouvement optimale pour la suppression des périodes n'a pas été étudié en détail. 
Cependant, effectuer le nettoyage en plus de l'assortiment des groupes en fonction des estimations moyennes de mouvement de la tête et d'autres méthodes standard de réduction du bruit représentent  des pratiques courantes dans la recherche fonctionnelle de connectivité.

L'épuration des données peut être facilement mise en œuvre en utilisant un logiciel librement disponible comme outil de détection d'artefact ou par la mise en œuvre des modifications personnalisées aux programmes. 
Réanalyser les données devrait être facilité par des outils fournis par la base de données nationale américaine for Autism Research, qui fait partie des National Institutes of Health. En outre, une mine d'informations est mise depuis peu  à la disposition du public dans Autism Brain Imaging Data Exchange - une collection données d'imagerie IRMf fixe de repos de 539 personnes atteintes d'autisme et 573 personnes contrôle. 

Revisiter les études d'IRMf avec ces approches permettrait d'établir s'il y a réellement un déficit de connectivité dans le cerveau des personnes atteintes d'autisme.

Références

1. Just, M. A. et al. Brain 127, 1811–1821 (2004)
2. Power, J. D. et al. Neuroimage 59, 2142–2154 (2012).
3. Satterthwaite, T. D. et al. Neuroimage 60, 623–632 (2012).
4. Van Dijk, K. R. A. et al. Neuroimage 59, 431–438 (2012)
5. Kennedy, D. P. et al. Neuroimage 39, 1877–1885 (2008)
6. Deen, B. et al. International Meeting for Autism Research (Philadelphia, 2010)

Pharmacologic Treatment of Repetitive Behaviors in Autism Spectrum Disorders: Evidence of Publication Bias

Traduction: G.M.  

Traitement pharmacologique des comportements répétitifs dans les troubles du spectre autistique: preuves de biais de publication 

Carrasco M, et al. Show all Journal Pediatrics. 2012 Apr 23. [Epub ahead of print] 

Affiliation 

aNeuroscience Graduate Program, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; and.

OBJECTIF

L'objectif de cette étude était d'examiner l'efficacité des inhibiteurs des récepteurs de la sérotonine (IRS) pour le traitement des comportements répétitifs dans les troubles du spectre autistique (TSA). 

MÉTHODES

Deux examinateurs ont recherché dans PubMed et Clinicaltrials.gov des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo évaluant l'efficacité des IRS pour des comportements répétitifs dans les TSA. Notre première cible visait l'amélioration moyenne dans les échelles de classement de comportement répétitif. Le biais de publication a été évalué en utilisant un graphique en entonnoir, le test de Egger, et une méta-régression de la taille de l'échantillon et la taille d'effet. 

RÉSULTATS

Notre recherche a identifié 5 études publiées et 5 essais non publiés, mais complétés éligibles pour la méta-analyse. La méta-analyse de 5 publications et d'un essai non publié (qui a fourni des données) a démontré un effet faible mais significatif de l'ISR pour le traitement des comportements répétitifs dans les TSA (différence moyenne standardisée: 0,22 [intervalle de confiance 95%: de 0,07 à 0.37], score z = 2,87, P <.005). Il y avait une preuve importante de biais de publication dans toutes les analyses. Lorsque la méthode de remplissage et de finition Duval et Tweedie a été utilisée pour ajuster l'effet de biais de publication, il n'y avait plus d'avantage important de l'ISR pour le traitement des comportements répétitifs dans les TSA (différence moyenne standardisée: 0,12 [intervalle de confiance à 95%: -0,02 à 0.27]). Les analyses secondaires n'ont démontré aucun effet significatif selon le type de médicaments, l'âge du patient, la méthode d'analyse, la conception des essais, ou la durée de l'essai sur l'efficacité de l'IRS. 

CONCLUSIONS

 La méta-analyse de la littérature publiée suggère un effet faible mais significatif de l'ISR dans le traitement des comportements répétitifs dans les TSA. Cet effet peut être attribuable à la publication sélective des résultats de l'essai. Sans divulgation en temps opportun, transparent et complet des résultats des essais, il reste difficile de déterminer l'efficacité des médicaments disponibles.

Rougeole, oreillons et rubéole: un vaccin calomnié par profit

Sciences - Le médecin britannique selon qui le vaccin combiné rougeole, oreillons, rubéole pourrait provoquer l’autisme était à la solde d’avocats qui voulaient intenter un procès collectif.

Anne-Muriel Brouet

Le vaccin combiné rougeole, oreillons, rubéole (ROR) ne provoque pas l'autisme. Une association entre les deux est non seulement fondée sur des études grossièrement biaisées mais encore le résultat d'une stratégie visant à intenter une action en nom collectif (class action) contre les fabricants du vaccin, révèle l'enquête d'un journaliste du Sunday Times *.

Pire, un fonds d'aide juridique britannique, public, a versé plus de 8,5 millions de francs à des chercheurs et médecins pour accréditer cette thèse en vue de ce procès, aujourd'hui abandonné.

La bombe explose en février 1998. Le triple vaccin ROR provoquerait un nouveau type d'autisme, combinant troubles gastriques et syndrome régressif, selon une étude parue dans la revue médicale de référence britannique The Lancet. Dans une conférence de presse, donnée à l'époque, l'auteur de l'étude, Andrew Wakefield, plaide pour une vaccination séparée des trois maladies.

L'autisme étant une maladie aux causes mal connues, la communauté médicale aussi bien que les parents s'inquiètent. La vaccination ROR chute drastiquement en Grande-Bretagne tandis que la polémique s'étend à l'Europe et aux Etats-Unis.

Les études se multiplient dans le monde pour confirmer ou infirmer cette hypothèse. En 2002, le doute est levé: il n'y a aucun lien entre les deux choses.
Et pour cause, démontre l'enquête de Brian Deer. Derrière Andrew Wakefield, il y a un avocat, Richard Barr, à la recherche d'une class action.

Depuis 1996, il paie grassement Wakefield pour trouver la faille dans le ROR. Pourquoi lui? Le médecin londonien a déjà publié un article, dans The Lancet, sur un lien éventuel entre inflammation de l'estomac et infection virale persistante, due au vaccin contre la rougeole. Bien que cette thèse ait été infirmée, il poussera l'idée en soutenant que ces troubles digestifs modifient la perméabilité intestinale. Du coup, les toxines passent dans le sang et causent des lésions neuronales, provoquant l'autisme. C.Q.F.D.

L'objectif est plus large.

Wakefield, qui travaille à la Royal Free Medical School, a des projets qui pourraient rapporter gros: un vaccin unique contre la rougeole et des médicaments contre les problèmes gastriques et l'autisme.

Barr paye Wakefield au prix fort. Le médecin trouve parmi ses patients 12 enfants qui souffrent de troubles gastriques et d'autisme. Il nourrit ainsi son hypothèse et publie son article en 1998. D'autres, aux données biaisées, suivent.

Auditions en juillet

Parallèlement, les parents des «victimes» sont candidats à l'action collective menée par Barr. Ils seront rejoints par 1600 personnes. Durant 10 ans, la Commission des services légaux (LSC) arrose des chercheurs – beaucoup d'associés, partenaires commerciaux et employés de Wakefield – pour fournir des expertises, rapporte encore le journal britannique. Le médecin lui-même recevra un million de francs d'argent public.

Après avoir soutenu les travaux du Britannique durant six ans, The Lancet admet son erreur, en 2002. Aujourd'hui, le Conseil général médical de Grande-Bretagne a ouvert une enquête sur Andrew Wakefield qui se traduira par des auditions dès le mois de juillet. Quant à la LSC, qui gère un budget de plus de 3 milliards pour rendre la justice accessible aux défavorisés, elle a reconnu que son action contre le ROR était «ni efficace ni appropriée», rapporte le Sunday Times. Elle devra aussi vraisemblablement rendre des comptes.

* L'enquête complète de Brian Deer se trouve sur le site:
briandeer.com/mmr/lancet-summary.htm