Aperçu: G.M.
Au
cours de la dernière décennie, des études d'association à l'échelle du
génome (GWAS) ont été appliquées pour aider à la compréhension de la
biologie des traits. Le
succès de cette approche est régi par les tailles d'effet sous-jacentes
portées par les variantes du risque réel et le pouvoir statistique
correspondant à observer ces effets étant donné la conception de l'étude
et la taille de l'échantillon investigué. Des études GWAS antérieures sur le TSA ont identifié des loci de risque significatif génomique (GWS) ; Cependant, ces études n'avaient qu'un faible pouvoir statistique pour
identifier les loci GWS aux tailles d'effet inférieures (odds ratio (OR)
<1,15).
Cette étude utilise des données de génotypage à l'échelle du génome à
partir d'un échantillon (7387 cas TSA et 8567 cas témoins),
suivis d'une méta-analyse de statistiques récapitulatives provenant de
deux ensembles de réplication (7783 cas TSA et 11359 cas témoins et 1369 cas
TSA et 137308 cas témoins).
L'équipe a observé un
locus GWS au 10q24.32 qui chevauche plusieurs gènes, y compris PITX3,
qui code pour un facteur de transcription identifié comme un rôle dans
la différenciation neuronale et CUEDC2 précédemment rapporté comme étant associé à des compétences sociales dans une cohorte de population
indépendante. Les chercheurs ont également
observé un chevauchement avec des régions précédemment impliquées dans la
schizophrénie qui ont été appuyées par une forte corrélation génétique
entre ces troubles (Rg = 0,23; P = 9 × 10-6).
Cette
étude est une étape importante dans l'effort en cours pour identifier
les loci qui sous-tendent le signal variant commun dans le TSA. En plus de nouveaux loci GWS, l'équipe a identifié une corrélation
génétique significative avec la schizophrénie et l'association de TSA
avec plusieurs gènes liés au développement neurologique tels que EXT1,
ASTN2, MACROD2 et HDAC4.
Mol Autism. 2017 May 22;8:21. doi: 10.1186/s13229-017-0137-9. eCollection 2017.
Meta-analysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia
Collaborators (162)
Anney RJL, Ripke S, Anttila V, Grove J, Holmans P, Huang H, Klei L, Lee PH, Medland SE, Neale B, Robinson E, Weiss LA, Zwaigenbaum L, Yu TW, Wittemeyer K, Willsey AJ, Wijsman EM, Werge T, Wassink TH, Waltes R, Walsh CA, Wallace S, Vorstman JAS, Vieland VJ, Vicente AM, vanEngeland H, Tsang K, Thompson AP, Szatmari P, Svantesson O, Steinberg S, Stefansson K, Stefansson H, State MW, Soorya L, Silagadze T, Scherer SW, Schellenberg GD, Sandin S, Sanders SJ, Saemundsen E, Rouleau GA, Rogé B, Roeder K, Roberts W, Reichert J, Reichenberg A, Rehnström K, Regan R, Poustka F, Poultney CS, Piven J, Pinto D, Pericak-Vance MA, Pejovic-Milovancevic M, Pedersen MG, Pedersen CB, Paterson AD, Parr JR, Pagnamenta AT, Oliveira G, Nurnberger JI, Nordentoft M, Murtha MT, Mouga S, Mortensen PB, Mors O, Morrow EM, Moreno-De-Luca D, Monaco AP, Minshew N, Merikangas A, McMahon WM, McGrew SG, Mattheisen M, Martsenkovsky I, Martin DM, Mane SM, Magnusson P, Magalhaes T, Maestrini E, Lowe JK, Lord C, Levitt P, Martin CL, Ledbetter DH, Leboyer M, LeCouteur AS, Ladd-Acosta C, Kolevzon A, Klauck SM, Jacob S, Iliadou B, Hultman CM, Hougaard DM, Hertz-Picciotto I, Hendren R, Hansen CS, Haines JL, Guter SJ, Grice DE, Green JM, Green A, Goldberg AP, Gillberg C, Gilbert J, Gallagher L, Freitag CM, Fombonne E, Folstein SE, Fernandez B, Fallin MD, Ercan-Sencicek AG, Ennis S, Duque F, Duketis E, Delorme R, DeRubeis S, DeJonge MV, Dawson G, Cuccaro ML, Correia CT, Conroy J, Conceição IC, Chiocchetti AG, Celestino-Soper PBS, Casey J, Cantor RM, Café C, Bybjerg-Grauholm J, Brennan S, Bourgeron T, Bolton PF, Bölte S, Bolshakova N, Betancur C, Bernier R, Beaudet AL, Battaglia A, Bal VH, Baird G, Bailey AJ, Bækvad-Hansen M, Bader JS, Bacchelli E, Anagnostou E, Amaral D, Almeida J, Børglum AD, Buxbaum JD, Chakravarti A, Cook EH, Coon H, Geschwind DH, Gill M, Hallmayer J, Palotie A, Santangelo S, Sutcliffe JS, Arking DE, Devlin B, Daly MJ.
Abstract
BACKGROUND:
Over the past decade genome-wide association studies (GWAS) have been applied to aid in the understanding of the biology of traits. The success of this approach is governed by the underlying effect sizes carried by the true risk variants and the corresponding statistical power to observe such effects given the study design and sample size under investigation. Previous ASD GWAS have identified genome-wide significant (GWS) risk loci; however, these studies were of only of low statistical power to identify GWS loci at the lower effect sizes (odds ratio (OR) <1.15).METHODS:
We conducted a large-scale coordinated international collaboration to combine independent genotyping data to improve the statistical power and aid in robust discovery of GWS loci. This study uses genome-wide genotyping data from a discovery sample (7387 ASD cases and 8567 controls) followed by meta-analysis of summary statistics from two replication sets (7783 ASD cases and 11359 controls; and 1369 ASD cases and 137308 controls).RESULTS:
We observe a GWS locus at 10q24.32 that overlaps several genes including PITX3, which encodes a transcription factor identified as playing a role in neuronal differentiation and CUEDC2 previously reported to be associated with social skills in an independent population cohort. We also observe overlap with regions previously implicated in schizophrenia which was further supported by a strong genetic correlation between these disorders (Rg = 0.23; P = 9 × 10-6). We further combined these Psychiatric Genomics Consortium (PGC) ASD GWAS data with the recent PGC schizophrenia GWAS to identify additional regions which may be important in a common neurodevelopmental phenotype and identified 12 novel GWS loci. These include loci previously implicated in ASD such as FOXP1 at 3p13, ATP2B2 at 3p25.3, and a 'neurodevelopmental hub' on chromosome 8p11.23.CONCLUSIONS:
This study is an important step in the ongoing endeavour to identify the loci which underpin the common variant signal in ASD. In addition to novel GWS loci, we have identified a significant genetic correlation with schizophrenia and association of ASD with several neurodevelopmental-related genes such as EXT1, ASTN2, MACROD2, and HDAC4.- PMID: 28540026
- PMCID: PMC5441062
- DOI: 10.1186/s13229-017-0137-9
