Le traitement à la cannabidivarine améliore les comportements analogues à l'autisme et restaure le système endocannabinoïde de l'hippocampe et l'altération de la glie induite par une exposition prénatale à l'acide valproïque chez le rat

Aperçu: G.M. (traduction google)

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble du développement dont les caractéristiques principales incluent la communication sociale et des troubles de l'interaction avec des mouvements moteurs limités ou répétitifs. Aucun traitement approuvé pour les symptômes principaux n’est disponible et des efforts de recherche considérables visent à identifier des stratégies thérapeutiques efficaces. De nouvelles preuves suggèrent qu'une altération de la signalisation endocannabinoïde et un dysfonctionnement immunitaire pourraient contribuer à la pathogenèse des TSA. Dans ce scénario, les phytocannabinoïdes pourraient avoir un grand potentiel pharmacologique en raison de leur capacité combinée à agir directement ou indirectement sur les composants du système endocannabinoïde et à moduler les fonctions immunitaires. Parmi les cannabinoïdes d'origine végétale, il a été récemment démontré que le phytocannabinoïde cannabidivarine (CBDV) réduit les déficiences motrices et les déficits cognitifs dans les modèles animaux du syndrome de Rett, une maladie montrant un certain chevauchement avec l'autisme, augmentant ainsi la possibilité que le CBDV ait un potentiel thérapeutique dans le traitement des TSA.

Ici, nous avons étudié l'aptitude du traitement au CBDV à inverser ou à prévenir les comportements analogues aux TSA chez les rats mâles exposés prénatalement à l'acide valproïque (VPA; 500 mg / kg i.p .; jour de gestation 12,5). La progéniture a reçu le CBDV selon deux protocoles différents: symptomatique (0,2 / 2/20/100 mg / kg pi; jours postnatals 34 à 58) et préventif (2/20 mg / kg pi; postnatals 19 à 32). L'efficacité majeure du CBDV a été observée à la dose de 20 mg / kg pour les deux schémas thérapeutiques. Le CBDV chez les rats symptomatiques a retrouvé des déficiences sociales, une préférence pour la nouveauté sociale, des déficits de mémoire à court terme, des comportements répétitifs et une hyperlocomotion, alors que le traitement préventif réduisait les déficits de sociabilité et de nouveauté sociale, les troubles de la mémoire à court terme et l'hyperlocomotion, sans affecter les stéréotypies. 

Les dysrégulations du système endocannabinoïde et les marqueurs neuro-inflammatoires contribuant au développement de certains phénotypes de TSA dans le modèle APV, des études neurochimiques ont été menées après un traitement symptomatique afin d'étudier les effets possibles du CBDV sur le système endocannabinoïde, les marqueurs inflammatoires et l'activation de la microglie dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. . L'exposition prénatale à l'APV a augmenté les récepteurs CB1, FAAH et MAGL, augmenté les taux de GFAP, CD11b et TNFα et déclenché l'activation de la microglie limitée à l'hippocampe. Toutes ces altérations ont été restaurées après traitement au CBDV. Ces données fournissent des preuves précliniques à l’appui de la capacité du virus CBD à atténuer les anomalies comportementales ressemblant au symptôme principal et aux symptômes associés du TSA. Au niveau neurochimique, le CBDV symptomatique rétablit la signalisation endocannabinoïde et la neuro-inflammation endocannabinoïde de l'hippocampe induites par l'exposition prénatale à l'APV.

Front Cell Neurosci. 2019 Aug 9;13:367. doi: 10.3389/fncel.2019.00367. eCollection 2019.

Cannabidivarin Treatment Ameliorates Autism-Like Behaviors and Restores Hippocampal Endocannabinoid System and Glia Alterations Induced by Prenatal Valproic Acid Exposure in Rats

Zamberletti E¹, Gabaglio M¹, Woolley-Roberts M², Bingham S², Rubino T¹, Parolaro D^1,3.

Author information

1

Department of Biotechnology and Life Sciences, University of Insubria, Varese, Italy.

2

GW Research Ltd., Cambridge, United Kingdom.

3

Zardi-Gori Foundation, Milan, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a developmental condition whose primary features include social communication and interaction impairments with restricted or repetitive motor movements. No approved treatment for the core symptoms is available and considerable research efforts aim at identifying effective therapeutic strategies. Emerging evidence suggests that altered endocannabinoid signaling and immune dysfunction might contribute to ASD pathogenesis. In this scenario, phytocannabinoids could hold great pharmacological potential due to their combined capacities to act either directly or indirectly on components of the endocannabinoid system and to modulate immune functions. Among all plant-cannabinoids, the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) was recently shown to reduce motor impairments and cognitive deficits in animal models of Rett syndrome, a condition showing some degree of overlap with autism, raising the possibility that CBDV might have therapeutic potential in ASD. Here, we investigated the ability of CBDV treatment to reverse or prevent ASD-like behaviors in male rats prenatally exposed to valproic acid (VPA; 500 mg/kg i.p.; gestation day 12.5). The offspring received CBDV according to two different protocols: symptomatic (0.2/2/20/100 mg/kg i.p.; postnatal days 34-58) and preventative (2/20 mg/kg i.p.; postnatal days 19-32). The major efficacy of CBDV was observed at the dose of 20 mg/kg for both treatment schedules. CBDV in symptomatic rats recovered social impairments, social novelty preference, short-term memory deficits, repetitive behaviors and hyperlocomotion whereas preventative treatment reduced sociability and social novelty deficits, short-term memory impairments and hyperlocomotion, without affecting stereotypies. As dysregulations in the endocannabinoid system and neuroinflammatory markers contribute to the development of some ASD phenotypes in the VPA model, neurochemical studies were performed after symptomatic treatment to investigate possible CBDV's effects on the endocannabinoid system, inflammatory markers and microglia activation in the hippocampus and prefrontal cortex. Prenatal VPA exposure increased CB1 receptor, FAAH and MAGL levels, enhanced GFAP, CD11b, and TNFα levels and triggered microglia activation restricted to the hippocampus. All these alterations were restored after CBDV treatment. These data provide preclinical evidence in support of the ability of CBDV to ameliorate behavioral abnormalities resembling core and associated symptoms of ASD. At the neurochemical level, symptomatic CBDV restores hippocampal endocannabinoid signaling and neuroinflammation induced by prenatal VPA exposure.

PMID:31447649

PMCID:PMC6696797

DOI:10.3389/fncel.2019.00367

Le rôle neuroprotecteur possible de l'extrait de pépin de raisin sur les modifications histopathologiques du cortex cérébelleux de rats exposés prénatalement à l'acide valproïque: modèle animal de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une maladie neurodéveloppementale hétérogène caractérisée par un défaut de communication verbale et non verbale. Comme le cervelet contient le plus grand nombre de neurones et de synapses du système nerveux central, le cervelet est devenu l'une des régions du cerveau cibles affectées par l'autisme. 

Le but de ce travail était d'étudier les caractéristiques biochimiques, immunohistochimiques et ultrastructurales de l'autisme et le rôle neuroprotecteur possible de l'extrait de pépin de raisin (EPR). Dans cette étude, 28 petits mâles ont été divisés en groupes de contrôle; Groupe I (solution saline), groupe II (EPR400 mg / kg), groupe III (VPA 500 mg / kg) et groupe IV (VPA et EPR). Les hémisphères cérébelleux ont été disséqués et préparés pour déterminer les marqueurs du stress oxydatif. Des études histologiques, immunohistochimiques et morphométriques ont été réalisées. 

Une élévation significative des marqueurs du stress oxydatif chez les rats traités au VPA à la naissance par rapport au groupe témoin a été détectée. Une diminution significative du nombre de cellules de Purkinje et de la taille nucléaire a été observée. De nombreuses cellules rétrécies avec des noyaux hyperchromatiques et une dégénérescence ultrastructurale d'organites cytoplasmiques ont été détectées. Une augmentation significative du pourcentage de cellules colorées par le système immunitaire positives pour GFAP par rapport à celle des groupes témoins a été observée. 

De manière frappante, l'EPR a révélé une amélioration significative des marqueurs du stress oxydatif, puis de l’image histologique et morphométrique du cervelet.

L'EPRa un effet neuroprotecteur sur le cervelet des rats traités au VPA grâce à son puissant effet antioxydant.

Acta Histochem. 2019 Aug 17. pii: S0065-1281(19)30164-3. doi: 10.1016/j.acthis.2019.08.002.

The possible neuroprotective role of grape seed extract on the histopathological changes of the cerebellar cortex of rats prenatally exposed to Valproic Acid: animal model of autism

Arafat EA¹, Shabaan DA².

Author information

1

Histology and Cell Biology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Egypt. Electronic address: arafateetmad@gmail.com.

2

Histology and Cell Biology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Egypt.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a heterogeneous neurodevelopmental disease characterized by defect in verbal and nonverbal communications. As, the cerebellum has the greatest number of neurons and synapses in the central nervous system so, the cerebellum has emerged as one of the target brain areas affected in autism. The aim of this work was to study the biochemical, immunohistochemical and ultrastructural characteristics of autism and the possible neuroprotective role of grape seed extract. In this study 28 male pups were divided into Control groups; Group I (saline), Group II (GSE 400 mg/kg), Group III (VPA 500 mg/kg) and Group IV (VPA and GSE). Cerebellar hemispheres were dissected out and prepared to determine the oxidative stress markers, histological, immunohistochemical and morphometric study were done. A significant elevation in oxidative stress markers in off spring of VPA treated rats in comparison to control group was detected. A significant decrease in the Purkinje cell count and nuclear size were observed. Numerous shrunken cells with hyperchromatic nuclei and ultrastructural degeneration of cytoplasmic organelles were detected. A significant rise in the area percentage of GFAP-positive immune stained cells in comparison to that of the control groups was seen. Strikingly, GSE revealed significant improvement in the oxidative stress markers and then the histological and morphometric picture of the cerebellum. GSE has neuroprotective effect on the cerebellum of VPA treated rats through its potent antioxidant effect.

Copyright © 2019. Published by Elsevier GmbH.

PMID:31431301

DOI: 10.1016/j.acthis.2019.08.002

Processus segmentés Iba1-positifs de la microglie chez les ouistitis modèles de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est l'un des troubles du développement neurologique les plus répandus, caractérisé par une altération des interactions sociales et des comportements stéréotypés restreints. 

En utilisant l’immunohistochimie et la tomographie par émission de positrons (TEP), plusieurs études ont mis en évidence l’existence de microglie activée chez les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA). Récemment, nous avons développé un modèle animal de TSA utilisant le nouveau ouistiti commun (Callithrix jacchus) et démontré une déficience sociale semblable à un TSA après l'administration in utero d'acide valproïque (VPA). Pour caractériser la microglie dans ce modèle de TSA chez le modèle de ouistiti, du tout-petit à l’adulte, des analyses morphologiques de la microglie chez les ouistitis VMA et des ouistitis non exposés (NE) appariés selon l’âge ont été réalisées en utilisant l’immunohistochimie des marqueurs spécifiques de la microglie, Iba1 et P2RY12. 

La différence morphologique la plus robuste entre les ouistitis VPA et les Ouistitis-NE au cours de la durée de vie évaluée était les processus de microglie chez les ouistitis VPA, souvent segmentés par des structures minces et légèrement positives. La segmentation des processus microgliaux n'a été que rarement observée chez les Ouistitis NE. 

Cette caractéristique de la segmentation des processus microgliaux chez les ousititis VPA peut également être observée sur des images provenant d'études antérieures sur des TSA menées chez l'homme et des modèles animaux. 

Les cellules apoptotiques se sont avérées avoir des processus segmentés. 

Par conséquent, nos résultats pourraient suggérer que la microglie chez les patients et les animaux présentant des symptômes de TSA puisse souvent être en phase apoptotique avec des taux de renouvellement élevés de la microglie dans certaines conditions pathologiques.

Front Cell Neurosci. 2019 Jul 30;13:344. doi: 10.3389/fncel.2019.00344. eCollection 2019.

Segmentes Iba1-Positive Processes of Microglia in Autism Model Marmosets

Sanagi T¹, Sasaki T¹, Nakagaki K¹, Minamimoto T², Kohsaka S³, Ichinohe N^1,4.

Author information

1

Department of Ultrastructural Research, National Center of Neurology and Psychiatry, National Institute of Neuroscience, Kodaira, Japan.

2

Department of Functional Brain Imaging, National Institute of Radiological Sciences, National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, Chiba, Japan.

3

National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Japan.

4

Ichinohe Group, Laboratory for Molecular Analysis of Higher Brain Function, RIKEN Brain Science Institute, Wako, Japan.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is one of the most widespread neurodevelopmental disorders, characterized by impairment in social interactions, and restricted stereotyped behaviors. Using immunohistochemistry and positron emission tomography (PET), several studies have provided evidence of the existence of activated microglia in ASD patients. Recently, we developed an animal model of ASD using the new world monkey common marmoset (Callithrix jacchus) and demonstrated ASD-like social impairment after the in utero administration of valproic acid (VPA). To characterize microglia in this marmoset model of ASD from early toddler to adult, morphological analyses of microglia in VPA marmosets and age-matched unexposed (UE) marmosets were performed using immunohistochemistry for microglia-specific markers, Iba1, and P2RY12. The most robust morphological difference between VPA marmosets and UE marmosets throughout the life span evaluated were the microglia processes in VPA marmosets being frequently segmented by thin and faintly Iba1-positive structures. The segmentation of microglial processes was only rarely observed in UE marmosets. This feature of segmentation of microglial processes in VPA marmosets can also be observed in images from previous studies on ASD conducted in humans and animal models. Apoptotic cells have been shown to have segmented processes. Therefore, our results might suggest that microglia in patients and animals with ASD symptoms could frequently be in the apoptotic phase with high turnover rates of microglia found in some pathological conditions.

PMID:31417364

PMCID:PMC6682657

DOI:10.3389/fncel.2019.00344

L'exposition in ovo au valproate atténue l'acquisition des préférences sociales des jeunes poussins domestiques après l'éclosion

Aperçu: G.M.

On sait que l'exposition embryonnaire à l'acide valproïque (APV) produit des déficits de sociabilité, ressemblant à des phénotypes autistiques humains, chez plusieurs espèces de vertébrés. Les animaux vivant en groupe préfèrent la proximité de leurs pairs et ont la capacité de percevoir et de réagir aux signaux sociaux de modification du comportement. 

Les poussins d'oiseaux galliformes, connus pour leurs comportements préférentiels précoces, ont été largement utilisés pour des études d'apprentissage adaptatif. Les jeunes oiseaux précoces semblent être des modèles utiles également pour étudier l’effet du traitement embryonnaire par le VPA. 

Ici, les œufs de poule domestiques ont été reçu une injection de valproate de sodium (200 µl de solution à 35 µmol / L) ou avec un autre vecteur (eau distillée) le 14ème jour d’incubation. Après l'éclosion, les poussins ont été testés pour l'apprentissage par évitement passif à un essai au jour 1, la vocalisation due à l'isolement en tant que mesure du niveau de stress (jour 2), la préférence en matière d'approche vis-à-vis de grands groupes de conspécifiques appariés à l'âge (jour 5), et à ceux dont les caractéristiques de la tête sont normales ou floues (jour 7). En outre, nous avons testé la préférence des oiseaux pour les congénères élevés en groupe par rapport à ceux élevés en isolation (jour 9), ainsi que la préférence des poussins pour les congénères familiers par rapport aux non-familiers (jour 21). 

Nos résultats confirment les rapports antérieurs concernant un effet indésirable de l'APV sur le développement embryonnaire, notamment une tendance à l'éclosion avortée ou retardée et, occasionnellement, à des troubles locomoteurs chez un faible pourcentage d'oiseaux (éliminés d'études ultérieures). Sinon, le traitement à l'APV n'a pas nui à l'activité motrice ni au niveau de détresse. La formation de mémoire pour le stimulus aversif et la discrimination des couleurs ne sont pas non plus altérées par le traitement par VPA. 

Les prédispositions sociales innées qui se manifestaient dans les préférences d’approche pour le groupe cible plus large ou pour les oiseaux présentant des traits faciaux naturels ne sont pas affectées par l’exposition à l’APV. 

La découverte la plus importante a été l'atténuation de l'exploration sociale chez les oiseaux exposés à l'APV (exprimée par la fréquence des changements de position entre deux poussins de stimulation après le premier choix), suivie d'un déficit de reconnaissance des congénères familiers, qui s'est déroulé à la fin du troisième la semaine. 

L'exploration sociale et la reconnaissance d'individus familiers sont les éléments clés altérés à ce stade. Les résultats soulignent l’importance d’une exploration sociale précoce dans le domaine des TSA.

Front Physiol. 2019 Jul 16;10:881. doi: 10.3389/fphys.2019.00881. eCollection 2019.

Valproate Exposure in ovo Attenuates the Acquisition of Social Preferences of Young Post-hatch Domestic Chicks

Zachar G¹, Tóth AS¹, Gerecsei LI¹, Zsebők S², Ádám Á¹, Csillag A¹.

Author information

1

Department of Anatomy, Histology and Embryology, Faculty of Medicine, Semmelweis University, Budapest, Hungary.

2

Department of Systematic Zoology and Ecology, Institute of Biology, Faculty of Science, Eötvös Loránd University, Budapest, Hungary.

Abstract

Embryonic exposure to valproic acid (VPA) is known to produce sociability deficits, resembling human autistic phenotypes, in several vertebrate species. Animals living in groups prefer the proximity of peers and have the ability to perceive and to respond to social signals for modifying behavior. Chicks of Galliform birds, known to display early preference behaviors, have been used extensively for adaptive learning studies. Young precocial birds seem to be useful models also for studying the effect of embryonic VPA treatment. Here, domestic chicken eggs were injected with sodium valproate (200 μl of 35 μmol/L solution) or with vehicle (distilled water) on the 14th day of incubation. After hatching, the chicks were tested for one-trial passive avoidance learning at day 1, vocalization due to isolation as a measure of stress level (day 2), approach preference to large versus small groups of age-matched conspecifics (day 5), and to those with normal versus blurred head features (day 7). In addition, we tested the preference of birds to conspecifics reared in group versus those reared in isolation (day 9), as well as the preference of chicks to familiar versus non-familiar conspecifics (day 21). Our findings confirm previous reports concerning an adverse effect of VPA on embryonic development, including a tendency for aborted or delayed hatching and, occasionally, for locomotor disorders in a small percentage of birds (eliminated from later studies). Otherwise, VPA treatment did not impair motor activity or distress level. Memory formation for the aversive stimulus and discrimination of colors were not impaired by VPA treatment either. Innate social predispositions manifested in approach preferences for the larger target group or for the birds with natural facial features remained unaffected by VPA exposure. The most prominent finding was attenuation of social exploration in VPA-exposed birds (expressed as the frequency of positional switches between two stimulus chicks after the first choice), followed by a deficit in the recognition of familiar conspecifics, unfolding at the end of the third week. Social exploration and recognition of familiar individuals are the key elements impaired at this stage. The results underline the importance of early social exploration in ASD.

PMID:31379596

PMCID:PMC6646517

DOI:10.3389/fphys.2019.00881

L'antagoniste E100 à double action du récepteur d'histamine H3 et inhibiteur de l'acétylcholine estérase améliore le comportement répétitif stéréotypé et la neuroinflammation dans l'autisme induit par le valproate de sodium chez la souris

Aperçu: G.M.

L'exposition postnatale à l'acide valproïque (VPA) chez les rongeurs induit des défauts neurocomportementaux analogues à ceux de l'autisme, comparables aux déficits moteurs et cognitifs observés chez les humains avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Le récepteur d'histamine H3 (H3R) et l'acétylcholine estérase (AChE) sont impliqués dans plusieurs troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, l'anxiété et la narcolepsie, qui sont tous comorbides avec le TSA. 

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer l'effet du nouveau ligand double actif E100 avec une affinité élevée pour les antagonistes du H3R et une inhibition équilibrée de l'AChE sur un comportement répétitif de type autistique, les paramètres d'anxiété, l'activité locomotrice et la neuroinflammation chez un modèle murin de TSA induite par VPA chez les souris C57BL / 6. 

E100 (5, 10 et 15 mg / kg) a amélioré de manière dose-dépendante et significativement les comportements répétitifs et compulsifs en réduisant l'augmentation des pourcentages de nichoirs déchiquetés (tous P <0,05). De plus, un prétraitement avec E100 (10 et 15 mg / kg) atténuait les niveaux d'anxiété perturbés (P <0,05) mais ne permettait pas de rétablir l'hyperactivité observée dans l'essai à champ ouvert élevé. En outre, le prétraitement avec E100 (10 mg / kg) a atténué l'augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires et l'expression de NF-KB, iNOS et COX-2 dans le cervelet ainsi que dans l'hippocampe (tous P <0,05). 

Ces résultats démontrent les effets améliorants de l'E100 sur les comportements compulsifs répétitifs dans un modèle murin de TSA. 

À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration in vivo de l'efficacité d'un puissant antagoniste du H3R à double activité et inhibiteur de l'AChE contre les comportements compulsifs répétitifs et la neuroinflammation de type autiste, et fournit des preuves du rôle de tels composés dans le traitement des TSA.

Chem Biol Interact. 2019 Jul 30:108775. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108775.

The dual-active histamine H3 receptor antagonist and acetylcholine esterase inhibitor E100 ameliorates stereotyped repetitive behavior and neuroinflammation in sodium valproate induced autism in mice

Eissa N¹, Azimullah S¹, Jayaprakash P¹, Jayaraj RL¹, Reiner D², Ojha SK¹, Beiram R¹, Stark H², Łażewska D³, Kieć-Kononowicz K³, Sadek B⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates.

2

Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitaet 1, 40225, Duesseldorf, Germany.

3

Jagiellonian University-Medical College, Faculty of Pharmacy, Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Medyczna 9 St, 30-688, Kraków, Poland.

4

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates. Electronic address: bassem.sadek@uaeu.ac.ae

Abstract

Postnatal exposure to valproic acid (VPA) in rodents induces autism-like neurobehavioral defects which are comparable to the motor and cognitive deficits observed in humans with autism spectrum disorder (ASD). Histamine H3 receptor (H3R) and acetylcholine esterase (AChE) are involved in several cognitive disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia, anxiety, and narcolepsy, all of which are comorbid with ASD. Therefore, the present study aimed at evaluating effect of the novel dual-active ligand E100 with high H3R antagonist affinity and balanced AChE inhibition on autistic-like repetitive behavior, anxiety parameters, locomotor activity, and neuroinflammation in a mouse model of VPA-induced ASD in C57BL/6 mice. E100 (5, 10, and 15 mg/kg) dose-dependently and significantly ameliorated repetitive and compulsive behaviors by reducing the increased percentages of nestlets shredded (all P < 0.05). Moreover, pretreatment with E100 (10 and 15 mg/kg) attenuated disturbed anxiety levels (P < 0.05) but failed to restore the hyperactivity observed in the elevated open field test. Furthermore, pretreatment with E100 (10 mg/kg) mitigated the increase in the levels of proinflammatory cytokines and expression of NF-κB, iNOS, and COX-2 in the cerebellum as well as the hippocampus (all P < 0.05). These results demonstrate the ameliorative effects of E100 on repetitive compulsive behaviors in a mouse model of ASD. To our knowledge, this is the first in vivo demonstration of the effectiveness of a potent dual-active H3R antagonist and AChE inhibitor against autistic-like repetitive compulsive behaviors and neuroinflammation, and provides evidence for the role of such compounds in treating ASD.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.

PMID:31369746

DOI:10.1016/j.cbi.2019.108775

Déficits dans le traitement temporel chez des souris exposées avant la naissance à l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

Le traitement temporel dans la plage de secondes à minutes, connu sous le nom de synchronisation d'intervalle, est une fonction cognitive cruciale qui nécessite l'activation des circuits cortico-striatés par voie dopaminergique-glutamatérgique. Chez l'homme, les enfants et les adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) présentent des altérations dans leur estimation des intervalles de temps. À l'heure actuelle, il n'existe aucun enregistrement des études de temps d'intervalle dans les modèles animaux de TSA. Par conséquent, l'objectif du présent travail était d'évaluer le calendrier d'intervalle dans un modèle de souris d'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) - un traitement utilisé pour induire des caractéristiques anthropiques chez les modèles de rongeurs.  

Les résultats indiquent que les souris femelles et mâles exposées prénatalement à la VPA présentent une réduction de la précision et une réduction de la chronométrie par rapport aux groupes témoins, ainsi que des écarts par rapport à la perception du temps.  

Eur J Neurosci. 2017 Jun 14. doi: 10.1111/ejn.13621.

Deficits in temporal processing in mice prenatally exposed to Valproic Acid

Acosta J¹, Campolongo MA², Höcht C³, Depino AM², Golombek DA¹, Agostino PV¹.

Author information

1

Laboratorio de Cronobiología, Universidad Nacional de Quilmes/CONICET.

2

Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias, CONICET-UBA.

3

Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, Buenos Aires, Argentina.

Abstract

Temporal processing in the seconds-to-minutes range, known as interval timing, is a crucial cognitive function that requires activation of cortico-striatal circuits via dopaminergic-glutamatergic pathways. In humans, both children and adults with autism spectrum disorders (ASD) present alterations in their estimation of time intervals. At present, there are no records of interval timing studies in animal models of ASD. Hence, the objective of the present work was to evaluate interval timing in a mouse model of prenatal exposure to valproic acid (VPA) - a treatment used to induce human-like autistic features in rodent models. Animals were assessed for their ability to acquire timing responses in 15-s and 45-s peak-interval (PI) procedures. Our results indicate that both female and male mice prenatally exposed to VPA present decreased timing accuracy and precision compared to control groups, as well as deviations from the scalar property. Moreover, the observed timing deficits in male VPA mice were reversed after early social enrichment. Furthermore, catecholamine determination by HPLC-ED indicated significant differences in striatal dopaminergic, but not serotonergic, content in female and male VPA mice, consistent with previously identified alterations in dopamine metabolism in ASD. These deficits in temporal processing in a mouse model of autism complement previous results in humans, and provide a useful tool for further behavioral and pharmacological studies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28612411

DOI:10.1111/ejn.13621

Traitement postnatal utilisant des suppléments de curcumine pour modifier les dommages dans les modèles d'autisme induits par les VPA

Aperçu: G.M.

L'acide valproïque (VPA) est utilisé comme agent antiépileptique de première ligne et subit des essais cliniques pour être utilisés comme traitement pour de nombreux troubles. Les mères subissant un traitement VPA pendant la grossesse précoce auraient montré des taux accrus d'autisme parmi leurs descendants. Les avantages de la supplémentation en curcumine ont été étudiés en utilisant un modèle animal d'autisme induit par VPA.

 La curcumine joue un rôle thérapeutique significatif dans l'atténuation des lésions cérébrales qui a été induite par l'exposition prénatale au VPA chez les rats; Cependant, son rôle thérapeutique en tant que complément alimentaire doit encore être certifié pour être utilisé chez l'homme.

BMC Complement Altern Med. 2017 May 10;17(1):259. doi: 10.1186/s12906-017-1763-7.

Postnatal treatment using curcumin supplements to amend the damage in VPA-induced rodent models of autism

Al-Askar M¹, Bhat RS¹, Selim M², Al-Ayadhi L^3,4,5, El-Ansary A^6,7,8.

Author information

1

Department of Biochemistry, Science College, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

2

Department of Zoology, Science College, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

3

Department of Physiology, Faculty of Medicine, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

4

Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia.

5

Shaik AL-Amodi Autism Research Chair, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

6

Central Laboratory, Female Center for Medical Studies and Scientific Section, Riyadh, Saudi Arabia. elansary@ksu.edu.sa.

7

Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia. elansary@ksu.edu.sa.

8

Shaik AL-Amodi Autism Research Chair, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. elansary@ksu.edu.sa.

Abstract

BACKGROUND:

Valproic acid (VPA) is used as a first-line antiepileptic agent and is undergoing clinical trials for use as a treatment for many disorders. Mothers undergoing VPA treatment during early pregnancy reportedly show increased rates of autism among their offspring. The benefits of curcumin supplementation were investigated using an animal model of VPA-induced autism.

METHODS:

The study was performed using a rodent model of autism by exposing rat fetuses to valproic acid (VPA) on the 12.5th day of gestation. At 7 days from their birth, the animals were supplemented with a specific dose of curcumin. Forty neonatal male Western Albino rats were divided into four groups. Rats in group I received only phosphate-buffered saline, rats in group II were the prenatal VPA exposure newborns, rats in group III underwent prenatal VPA exposure supplemented with postnatal curcumin, and rats in group IV were given only postnatal curcumin supplements.

RESULTS:

VPA rats exhibited delayed maturation and lower body and brain weights with numerous signs of brain toxicity, such as depletion of IFN-γ, serotonin, glutamine, reduced glutathione, glutathione S-transferase, lipid peroxidase with an increase in CYP450, IL-6, glutamate, and oxidized glutathione. A curcumin supplement moderately corrected these dysfunctions and was especially noticeable in improving delayed maturation and abnormal weight.

CONCLUSIONS:

Curcumin plays a significant therapeutic role in attenuating brain damage that has been induced by prenatal VPA exposure in rats; however, its therapeutic role as a dietary supplement still must be certified for use in humans.

PMID: 28486989

DOI: 10.1186/s12906-017-1763-7

Le modèle murin de l'autisme induit par l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

L'autisme est un trouble du développement neurologique tout au long de la vie caractérisé par des déficiences de la communication et de l'interaction sociales et par des comportements, des intérêts et des activités répétitifs. Bien que l'autisme ait une forte composante génétique, les facteurs environnementaux, y compris les toxines, les pesticides, les infections et les médicaments, sont connus pour conférer une susceptibilité à l'autisme, probablement en induisant des changements épigénétiques. En particulier, l'exposition à l'acide valproïque (VPA) pendant la grossesse a été démontrée pour augmenter le risque d'autisme chez les enfants. De plus, les rongeurs exposés à ce médicament présentent avant tout des phénotypes comportementaux caractéristiques de l'état humain. En effet, des études sur les animaux ont montré que l'exposition in utero au VPA des rongeurs représente un modèle robuste d'autisme. Le modèle VPA fournit un outil précieux pour enquêter sur la neurobiologie sous-jacente au comportement autistique et pour détecter de nouvelles thérapeutiques. Ici, les chercheurs examinent le modèle d'autisme induit par le VPA, en soulignant son importance et sa fiabilité en tant que modèle animal d'autisme induit par l'environnement.

Exp Neurol. 2017 May 1. pii: S0014-4886(17)30110-3. doi: 10.1016/j.expneurol.2017.04.017.

The valproic acid-induced rodent model of autism

Nicolini C¹, Fahnestock M².

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, McMaster University, Hamilton, ON L8S 4K1, Canada.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, McMaster University, Hamilton, ON L8S 4K1, Canada. Electronic address: fahnest@mcmaster.ca

Abstract

Autism is a lifelong neurodevelopmental disorder characterized by impairments in social communication and interaction and by repetitive patterns of behavior, interests and activities. While autism has a strong genetic component, environmental factors including toxins, pesticides, infection and drugs are known to confer autism susceptibility, likely by inducing epigenetic changes. In particular, exposure to valproic acid (VPA) during pregnancy has been demonstrated to increase the risk of autism in children. Furthermore, rodents prenatally exposed to this drug display behavioral phenotypes characteristics of the human condition. Indeed, animal studies have shown that in utero exposure to VPA of rodents represents a robust model of autism exhibiting face, construct and predictive validity. This model might better represent the many cases of idiopathic autism which are of environmental/epigenetic origins than do transgenic models carrying mutations in single autism-associated genes. The VPA model provides a valuable tool to investigate the neurobiology underlying autistic behavior and to screen for novel therapeutics. Here we review the VPA-induced rodent model of autism, highlighting its importance and reliability as an environmentally-induced animal model of autism.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28472621

DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.04.017