Implication des gènes synaptiques dans la pathogenèse des troubles du spectre autistique: le cas des synapsins

Traduction: G.M.

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Front Pediatr. 2014 Sep 4;2:94. doi: 10.3389/fped.2014.00094. eCollection 2014.

Involvement of synaptic genes in the pathogenesis of autism spectrum disorders: the case of synapsins

Giovedí S¹, Corradi A¹, Fassio A², Benfenati F².

Author information

• ¹Department of Experimental Medicine, University of Genova , Genova , Italy.
• ²Department of Experimental Medicine, University of Genova , Genova , Italy ; Department of Neuroscience and Brain Technologies, Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia , Genova , Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are heterogeneous neurodevelopmental disorders characterized by deficits in social interaction and social communication, restricted interests, and repetitive behaviors. Many synaptic protein genes are linked to the pathogenesis of ASDs, making them prototypical synaptopathies. An array of mutations in the synapsin (Syn) genes in humans has been recently associated with ASD and epilepsy, diseases that display a frequent comorbidity. Syns are pre-synaptic proteins regulating synaptic vesicle traffic, neurotransmitter release, and short-term synaptic plasticity. In doing so, Syn isoforms control the tone of activity of neural circuits and the balance between excitation and inhibition. As ASD pathogenesis is believed to result from dysfunctions in the balance between excitatory and inhibitory transmissions in neocortical areas, Syns are novel ASD candidate genes. Accordingly, deletion of single Syn genes in mice, in addition to epilepsy, causes core symptoms of ASD by affecting social behavior, social communication, and repetitive behaviors. Thus, Syn knockout mice represent a good experimental model to define synaptic alterations involved in the pathogenesis of ASD and epilepsy. 

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux hétérogènes caractérisés par des déficits dans les interactions sociales et la communication sociale, des intérêts restreints et des comportements répétitifs. De nombreux gènes de protéines synaptiques sont liés à la pathogenèse de la TSA, faisan d'eux des synaptopathies prototypiques. Un tableau de mutations dans les gènes synapsine (Syn) chez l'homme a été récemment associé au TSA et à l'épilepsie, des troubles qui présentent une comorbidité fréquente. Syns sont des protéines pré-synaptiques de régulation du trafic des vésicules synaptiques, de la libération de neurotransmetteurs, et de la plasticité synaptique à court terme. Ce faisant, des Syn isoformes contrôle la tonalité de l'activité des circuits neuronaux et l'équilibre entre excitation et inhibition. Comme on pense que la pathogenèse du TSA résulte des dysfonctionnements dans l'équilibre entre excitation et inhibition des transmissions dans les zones du néocortex, Syns sont de nouveaux gènes candidats pour le TSA. En conséquence, la suppression de gènes Syn simples chez la souris, en plus de l'épilepsie, provoque des symptômes de base de TSA en affectant le comportement social, la communication sociale et des comportements répétitifs. Ainsi, les souris knock-out Syn représentent un bon modèle expérimental pour définir les modifications synaptiques impliquées dans la pathogenèse de la TSA et l'épilepsie.

PMID: 25237665

PRICKLE1 Interaction with SYNAPSIN I Reveals a Role in Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e80737. doi: 10.1371/journal.pone.0080737.

L'interaction de PRICKLE1 with SYNAPSIN I joue un rôle dans les troubles du spectre autistique

Paemka L, Mahajan VB, Skeie JM, Sowers LP, Ehaideb SN, Gonzalez-Alegre P, Sasaoka T, Tao H, Miyagi A, Ueno N, Takao K, Miyakawa T, Wu S, Darbro BW, Ferguson PJ, Pieper AA, Britt JK, Wemmie JA, Rudd DS, Wassink T, El-Shanti H, Mefford HC, Carvill GL, Manak JR, Bassuk AG.

Source

The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America ; Department of Pediatrics, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America ; Interdisciplinary Program in Genetics, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America.

Résumé

La comorbidité fréquente de troubles du spectre autistique ( TSA ) avec l'épilepsie suggère une susceptibilité génétique sous-jacente commune ; plusieurs gènes , lorsqu'ils sont mutés, peuvent contribuer à ces deux troubles .  
Récemment, des mutations faux-sens de PRICKLE1  ont été trouvées comme pouvant isoler les TSA.
Cependant, le mécanisme par lequel des mutations dans ce gène pourraient contribuer au  TSA est inconnue .  
Pour élucider le rôle de PRICKLE1 dans le TSA , nous avons réalisé des études sur des souris PRICKLE1 (+/-) et sur la drosophile, des levures , et des lignées de cellules neuronales. 
Nous montrons que les souris présentant des mutations PRICKLE1 présentent des comportements ressemblant au TSA.
Pour trouver des protéines qui interagissent avec PRICKLE1 dans le système nerveux central , nous avons effectué un criblage à deux hybrides de levure avec une banque d'ADN de cerveau humain et nous avons isolé un peptide ayant une homologie avec la synapsine I ( SYN1 ), une protéine impliquée dans la synaptogenèse , la formation de vésicules synaptiques , et la régulation de la libération de neurotransmetteurs . 
PRICKLE1 endogène et SYN1 co- localisent dans les neurones et interagissent physiquement par la région SYN1 mutée dans les TSA et dans l'épilepsie.
Enfin, une mutation dans PRICKLE1 perturbe sa capacité à augmenter la taille des vésicules à cœur dense dans les cellules PC12 .  

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que des mutations de PRICKLE1 contribuent au TSA en perturbant l'interaction avec SYN1 et la régulation des vésicules synaptiques .

 

Abstract

The frequent comorbidity of Autism Spectrum Disorders (ASDs) with epilepsy suggests a shared underlying genetic susceptibility; several genes, when mutated, can contribute to both disorders. Recently, PRICKLE1 missense mutations were found to segregate with ASD. However, the mechanism by which mutations in this gene might contribute to ASD is unknown. To elucidate the role of PRICKLE1 in ASDs, we carried out studies in Prickle1(+/-) mice and Drosophila, yeast, and neuronal cell lines. We show that mice with Prickle1 mutations exhibit ASD-like behaviors. To find proteins that interact with PRICKLE1 in the central nervous system, we performed a yeast two-hybrid screen with a human brain cDNA library and isolated a peptide with homology to SYNAPSIN I (SYN1), a protein involved in synaptogenesis, synaptic vesicle formation, and regulation of neurotransmitter release. Endogenous Prickle1 and Syn1 co-localize in neurons and physically interact via the SYN1 region mutated in ASD and epilepsy. Finally, a mutation in PRICKLE1 disrupts its ability to increase the size of dense-core vesicles in PC12 cells. Taken together, these findings suggest PRICKLE1 mutations contribute to ASD by disrupting the interaction with SYN1 and regulation of synaptic vesicles.

PMID: 24312498