Implication du facteur 2c amplificateur des myocytes dans la pathogenèse du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Myocyte enhancer factor 2 (MEF2), une famille de facteurs de transcription de la famille MADS (minichromosome maintenance 1, agamous, deficiens and serum response factor) -box nécessaire à la croissance et à la différenciation d'une variété de cellules humaines, telles que neurales, immunitaires, endothélial et muscles.
Selon la littérature existante, les facteurs de transcription MEF2 ont également été associés à la plasticité synaptique, aux mécanismes de développement régissant la mémoire et l'apprentissage, et à plusieurs conditions neurologiques, comme les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA).
Des découvertes génomiques récentes ont établi un lien entre les défauts MEF2, en particulier dans l'isoforme MEF2C et le TSA. 

Dans cette revue, nous avons résumé un aperçu concis de la régulation générale, la structure et les rôles fonctionnels du facteur de transcription MEF2C.
Nous avons en outre souligné le rôle potentiel du MEF2C en tant que facteur de risque pour divers troubles neurodéveloppementaux, tels que le TSA, le syndrome de haploinsuffisance MEF2C et le syndrome du X fragile.

. 2021 Apr 20;7(4):e06854.  doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e06854. eCollection 2021 Apr.

Involvement of myocyte enhancer factor 2c in the pathogenesis of autism spectrum disorder

Rishabh Chaudhary  ¹ , Vipul Agarwal  ¹ , Arjun Singh Kaushik  ¹ , Mujeeba Rehman  ¹

Affiliations

• PMID: 33981903
• PMCID: PMC8082549
• DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e06854

Free PMC article

Abstract

Myocyte enhancer factor 2 (MEF2), a family of transcription factor of MADS (minichromosome maintenance 1, agamous, deficiens and serum response factor)-box family needed in the growth and differentiation of a variety of human cells, such as neural, immune, endothelial, and muscles. As per existing literature, MEF2 transcription factors have also been associated with synaptic plasticity, the developmental mechanisms governing memory and learning, and several neurologic conditions, like autism spectrum disorders (ASDs). Recent genomic findings have ascertained a link between MEF2 defects, particularly in the MEF2C isoform and the ASD. In this review, we summarized a concise overview of the general regulation, structure and functional roles of the MEF2C transcription factor. We further outlined the potential role of MEF2C as a risk factor for various neurodevelopmental disorders, such as ASD, MEF2C Haploinsufficiency Syndrome and Fragile X syndrome.

Keywords: Autism; Fragile X syndrome; Haploinsufficiency syndrome; MEF2C; Myocyte enhancer factor 2.

L'haploinsuffisance du gène ANKS1B codant pour AIDA-1 conduit à un syndrome neurodéveloppemental

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux, y compris les "troubles du spectre de l'autisme", ont des étiologies polygéniques complexes. Les mutations monogéniques chez les patients peuvent aider à définir les facteurs génétiques et les mécanismes moléculaires sous-jacents aux troubles du développement neurologique. 

Nous décrivons ici les individus avec des microdélétions monogéniques hétérozygotes dans ANKS1B, un gène de risque prédit pour l'autisme et les maladies neuropsychiatriques. 

Les personnes touchées présentent un spectre de phénotypes neurodéveloppementaux, y compris l'autisme, l'hyperactivité avec déficit de l'attention et les déficits de la parole et de la motricité. 

Les neurones générés à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées du patient démontrent la perte de la protéine codée par ANKS1B AIDA-1, une protéine spécifique du cerveau hautement enrichie au niveau des synapses neuronales. 

Un modèle murin transgénique d'haploinsuffisance Anks1b récapitule une gamme de phénotypes de patients, notamment les déficits sociaux, l'hyperactivité et les dysfonctionnements sensorimoteurs. 

L'identification de l'interactome AIDA-1 à l'aide de la protéomique quantitative révèle des réseaux de protéines impliqués dans la fonction synaptique et l'étiologie des troubles du développement neurologique. 

Nos résultats formalisent un lien entre la protéine synaptique AIDA-1 et une maladie génétique rare, non encore définie, que nous appelons syndrome d'haploinsuffisance ANKS1B.

Nat Commun. 2019 Aug 6;10(1):3529. doi: 10.1038/s41467-019-11437-w.

Haploinsufficiency in the ANKS1B gene encoding AIDA-1 leads to a neurodevelopmental syndrome

Carbonell AU¹, Cho CH¹, Tindi JO¹, Counts PA², Bates JC², Erdjument-Bromage H³, Cvejic S¹, Iaboni A⁴, Kvint I⁵, Rosensaft J⁶, Banne E⁶, Anagnostou E⁴, Neubert TA^3,7, Scherer SW⁸, Molholm S^1,2,9, Jordan BA^10,11.

Author information

1

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

2

Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

3

Department of Cell Biology and Kimmel Center for Biology and Medicine of the Skirball Institute, New York University School of Medicine, New York, 10016, NY, USA.

4

Autism Research Centre, Bloorview Research Institute, Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital, Toronto, M46 1R8, ON, Canada.

5

Pediatric Neurology Clinic, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, 76100, Israel.

6

Genetics Institute, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, 76100, Israel.

7

Department of Pharmacology, New York University School of Medicine, New York, 10016, NY, USA.

8

Centre for Applied Genomics and McLaughlin Centre, Hospital for Sick Children and University of Toronto, Toronto, M56 0A4, ON, Canada.

9

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

10

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA. bryen.jordan@einstein.yu.edu.

11

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA. bryen.jordan@einstein.yu.edu.

Abstract

Neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder, have complex polygenic etiologies. Single-gene mutations in patients can help define genetic factors and molecular mechanisms underlying neurodevelopmental disorders. Here we describe individuals with monogenic heterozygous microdeletions in ANKS1B, a predicted risk gene for autism and neuropsychiatric diseases. Affected individuals present with a spectrum of neurodevelopmental phenotypes, including autism, attention-deficit hyperactivity disorder, and speech and motor deficits. Neurons generated from patient-derived induced pluripotent stem cells demonstrate loss of the ANKS1B-encoded protein AIDA-1, a brain-specific protein highly enriched at neuronal synapses. A transgenic mouse model of Anks1b haploinsufficiency recapitulates a range of patient phenotypes, including social deficits, hyperactivity, and sensorimotor dysfunction. Identification of the AIDA-1 interactome using quantitative proteomics reveals protein networks involved in synaptic function and the etiology of neurodevelopmental disorders. Our findings formalize a link between the synaptic protein AIDA-1 and a rare, previously undefined genetic disease we term ANKS1B haploinsufficiency syndrome.

PMID:31388001

DOI:10.1038/s41467-019-11437-w

La protéine CYFIP1 associée à l'autisme et à la schizophrénie régule la connectivité et le comportement cérébraux bilatéraux

Aperçu: G.M.

Des variantes en nombre de copies du gène CYFIP1 chez l'homme ont été liées aux "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) et à la schizophrénie (SCZ), deux troubles neuropsychiatriques caractérisés par des défauts de connectivité cérébrale. 

Nous montrons ici que CYFIP1 joue un rôle important dans la connectivité fonctionnelle du cerveau et les fonctions calleuses. 

Nous trouvons que les souris Cyfip1-hétérozygotes ont une connectivité fonctionnelle réduite et des défauts dans l'architecture de la substance blanche, similaires aux phénotypes trouvés chez les patients avec un diagnostic de TSA, de SCZ et d'autres troubles neuropsychiatriques. 

Les souris déficientes en Cyfip1 présentent également une diminution de la myélinisation des axones calleux, une altération de la fonction présynaptique et une altération de la connectivité bilatérale. 

Enfin, le déficit en Cyfip1 conduit à des anomalies de la coordination motrice, de la synchronisation sensorimotrice et de la perception sensorielle, qui sont également des symptômes associés à un trouble neuropsychiatrique. 

Ces résultats montrent que l'haplo-insuffisance de Cyfip1 compromet la connectivité et la fonction du cerveau, ce qui pourrait expliquer son association génétique avec des troubles neuropsychiatriques.

Nat Commun. 2019 Aug 1;10(1):3454. doi: 10.1038/s41467-019-11203-y.

The autism- and schizophrenia-associated protein CYFIP1 regulates bilateral brain connectivity and behaviour

Domínguez-Iturza N^1,2, Lo AC¹, Shah D^3,4, Armendáriz M⁵, Vannelli A¹, Mercaldo V¹, Trusel M¹, Li KW⁶, Gastaldo D¹, Santos AR^2,7, Callaerts-Vegh Z⁸, D'Hooge R⁸, Mameli M¹, Van der Linden A³, Smit AB⁶, Achsel T^1,2, Bagni C^9,10,11.

Author information

1

Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, 1005, Lausanne, Switzerland.

2

Department of Human Genetics KU Leuven, VIB Center for Brain & Disease Research, 3000, Leuven, Belgium.

3

Department of Biomedical Sciences, Bio-Imaging Laboratory, University of Antwerp, 2610, Antwerp, Belgium.

4

Department of Neuroscience KU Leuven, VIB Center for Brain & Disease Research, 3000, Leuven, Belgium.

5

Department of Neurosciences, Laboratory of Neuro- and Psychophysiology, KU Leuven, 3000, Leuven, Belgium.

6

Department of Molecular and Cellular Neurobiology, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, VU University Amsterdam, 1081, Amsterdam, The Netherlands.

7

VIB Discovery Sciences, Bioincubator, 3001, Heverlee, Belgium.

8

Faculty of Psychology and Educational Sciences, KU Leuven, Laboratory of Biological Psychology, 3000, Leuven, Belgium.

9

Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, 1005, Lausanne, Switzerland. Claudia.Bagni@unil.ch.

10

Department of Human Genetics KU Leuven, VIB Center for Brain & Disease Research, 3000, Leuven, Belgium. Claudia.Bagni@unil.ch.

11

Department of Biomedicine and Prevention, University of Rome Tor Vergata, 00133, Rome, Italy. Claudia.Bagni@unil.ch.

Abstract

Copy-number variants of the CYFIP1 gene in humans have been linked to autism spectrum disorders (ASD) and schizophrenia (SCZ), two neuropsychiatric disorders characterized by defects in brain connectivity. Here, we show that CYFIP1 plays an important role in brain functional connectivity and callosal functions. We find that Cyfip1-heterozygous mice have reduced functional connectivity and defects in white matter architecture, similar to phenotypes found in patients with ASD, SCZ and other neuropsychiatric disorders. Cyfip1-deficient mice also present decreased myelination in the callosal axons, altered presynaptic function, and impaired bilateral connectivity. Finally, Cyfip1 deficiency leads to abnormalities in motor coordination, sensorimotor gating and sensory perception, which are also known neuropsychiatric disorder-related symptoms. These results show that Cyfip1 haploinsufficiency compromises brain connectivity and function, which might explain its genetic association to neuropsychiatric disorders.

PMID: 31371726

DOI: 10.1038/s41467-019-11203-y

ANKRD11 associé à la déficience intellectuelle et à l'autisme régule la différenciation des dendrites via la voie de signalisation BDNF / TrkB

Aperçu: G.M.

L'haplo-insuffisance  de ANKRD11 en raison de mutations de suppression ou de troncature provoque le syndrome de KBG, un désordre génétique rare caractérisé par une déficience intellectuelle, un "trouble du spectre de l'autisme", et des anomalies craniofacial. Cependant, on sait peu de choses sur le rôle neurobiologique de ANKRD11 pendant le développement du cerveau.  

Ici, l'équipe montre que ANKRD11 régule la migration des neurones pyramidaux et la différenciation dendritique dans le cortex cérébral en développement. En utilisant une approche de manipulation in utero, nous avons trouvé que le knockdown de Ankrd11 retardait la migration radiale des neurones corticaux. Les neurones déficients en ANKRD11 présentaient une croissance et une ramification des dendrites nettement réduites ainsi qu'une morphologie anormale de la colonne dendritique. Ankrd11 knockdown a supprimé l'acétylation de molécules épigénétiques telles que p53 et Histone H3. De plus, les niveaux d'ARNm des gènes liés à la croissance de Trkb, Bdnf et neurites ont été régulés à la baisse dans les neurones corticaux déficients en ANKRD11. La région du promoteur Trkb était largement dépourvue d'Histone H3 et de p53 acétylées, et était plutôt occupée par MeCP2 et DNMT1. La surexpression de TrkB a sauvé la croissance anormale des dendrites dans ces cellules. 

Ces résultats démontrent un nouveau rôle pour ANKRD11 dans la différenciation des neurones au cours du développement du cerveau et suggèrent une modification épigénétique comme une caractéristique moléculaire clé sous-jacente au syndrome KBG.

Neurobiol Dis. 2017 Dec 21. pii: S0969-9961(17)30293-0. doi: 10.1016/j.nbd.2017.12.008.

ANKRD11 associated with intellectual disability and autism regulates dendrite differentiation via the BDNF/TrkB signaling pathway

Ka M¹, Kim WY².

Author information

1

Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States.

2

Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States. Electronic address: wooyang.kim@unmc.edu.

Abstract

Haploinsufficiency of ANKRD11 due to deletion or truncation mutations causes KBG syndrome, a rare genetic disorder characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, and craniofacial abnormalities. However, little is known about the neurobiological role of ANKRD11 during brain development. Here we show that ANKRD11 regulates pyramidal neuron migration and dendritic differentiation in the developing moue cerebral cortex. Using an in utero manipulation approach, we found that Ankrd11 knockdown delayed radial migration of cortical neurons. ANKRD11-deficient neurons displayed markedly reduced dendrite growth and branching as well as abnormal dendritic spine morphology. Ankrd11 knockdown suppressed acetylation of epigenetic molecules such as p53 and Histone H3. Furthermore, the mRNA levels of Trkb, Bdnf, and neurite growth-related genes were downregulated in ANKRD11-deficient cortical neurons. The Trkb promoter region was largely devoid of acetylated Histone H3 and p53, and was instead occupied with MeCP2 and DNMT1. Overexpression of TrkB rescued abnormal dendrite growth in these cells. Our findings demonstrate a novel role for ANKRD11 in neuron differentiation during brain development and suggest an epigenetic modification as a potential key molecular feature underlying KBG syndrome.

KEYWORDS:

ANKRD11; Arborization; Autism; BDNF; Dendrite; Dendritic spine; Histone acetylation; Intellectual disability; TrkB

PMID:29274743

DOI:10.1016/j.nbd.2017.12.008

L'insuffisance haploïde Rai1 est associée à des anomalies sociales chez les souris

Aperçu: G.M.

L'autisme se caractérise par des difficultés dans l'interaction sociale, la communication et les comportements répétitifs; Avec différents degrés de sévérité dans chacun de ces domaines, l'haploinsuffisance et les mutations du gène RAI1(retinoic acid induced 1) sont associées au syndrome de Smith-Magenis (SMS), un état génétique qui touche la gamme du spectre de l'autisme pour la réceptivité sociale et la communication et se caractérise par des anomalies neuro-comportementales, un handicap intellectuel, un retard de développement, une perturbation du sommeil et des comportements auto-injuriants. 

L'évaluation de souris Rai1 +/-montre qu'elles présentaient une diminution de l'intérêt pour les odeurs sociales, les tendances de soumissions anormales et des comportements répétitifs accrus par rapportà leurs congénères non RAI1. Ces résultats suggèrent que Rai1 contribue au comportement social chez la souris et l'invite à devenir un gène candidat pour les comportements sociaux observés chez les malades du syndrome de Smith-Magenis.

 Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Biology (Basel). 2017 Apr 27;6(2). pii: E25. doi: 10.3390/biology6020025.

Rai1 Haploinsufficiency Is Associated with Social Abnormalities in Mice

Rao NR¹, Abad C², Perez IC³, Srivastava AK⁴, Young JI^5,6, Walz K^7,8.

Author information

1

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. nalini.rao326@gmail.com

2

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. cabad@med.miami.edu.

3

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. irene.perez28@gmail.com.

4

J.C. Self Research Institute, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC 29646, USA. anand@ggc.org.

5

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. jyoung3@med.miami.edu.

6

Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. jyoung3@med.miami.edu.

7

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. kwalz@med.miami.edu.

8

Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. kwalz@med.miami.edu.

Abstract

Background: Autism is characterized by difficulties in social interaction, communication, and repetitive behaviors; with different degrees of severity in each of the core areas. Haploinsufficiency and point mutations of RAI1 are associated with Smith-Magenis syndrome (SMS), a genetic condition that scores within the autism spectrum range for social responsiveness and communication, and is characterized by neurobehavioral abnormalities, intellectual disability, developmental delay, sleep disturbance, and self-injurious behaviors. Methods: To investigate the relationship between Rai1 and social impairment, we evaluated the Rai1^+/- mice with a battery of tests to address social behavior in mice. Results: We found that the mutant mice showed diminished interest in social odors, abnormal submissive tendencies, and increased repetitive behaviors when compared to wild type littermates. Conclusions: These findings suggest that Rai1 contributes to social behavior in mice, and prompt it as a candidate gene for the social behaviors observed in Smith-Magenis Syndrome patients.

PMID: 28448442

DOI: 10.3390/biology6020025

L'haploinsuffisence pour les gènes ANKRD11 fait la différence entre les syndromes de microdélétion de KBG et 16q24.3: 12 nouveaux cas

Aperçu: G.M.

La suppression 16q24 impliquant le gène ANKRD11, allant de 137 kb à 2 Mb, a été associée à un syndrome de microdélétion caractérisé par une déficience cognitive variable, un trouble du spectre de l'autisme, des dysmorphies faciales avec des anomalies dentaires, des anomalies cérébrales affectant essentiellement le corps calleux et une faible taille.

 

Eur J Hum Genet. 2017 Apr 19. doi: 10.1038/ejhg.2017.49.

Haploinsufficiency for ANKRD11-flanking genes makes the difference between KBG and 16q24.3 microdeletion syndromes: 12 new cases

Novara F¹, Rinaldi B¹, Sisodiya SM^2,3, Coppola A⁴, Giglio S^5,6, Stanzial F⁷, Benedicenti F⁷, Donaldson A⁸, Andrieux J⁹, Stapleton R¹⁰, Weber A¹¹, Reho P¹, van Ravenswaaij-Arts C¹², Kerstjens-Frederikse WS¹², Vermeesch JR¹³, Devriendt K¹³, Bacino CA^14,15, Delahaye A^16,17,18, Maas SM^19,20, Iolascon A^21,22, Zuffardi O¹.

Author information

1

Department of Molecular Medicine, University of Pavia, Pavia, Italy.

2

Department of Clinical and Experimental Epilepsy, NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Centre, UCL Institute of Neurology, London, UK.

3

The Epilepsy Society, Chalfont-St-Peter, Bucks, UK.

4

Epilepsy Centre, Department of Neuroscience, Reproductive and Odontostomatological Sciences, Federico II University, Naples, Italy.

5

Medical Genetics Unit, Department of Clinical and Experimental Biomedical Sciences 'Mario Serio', University of Florence, Florence, Italy.

6

Department of Biomedical Experimental and Clinical Sciences 'Mario Serio', Medical Genetics Unit, Meyer Children's University Hospital, Florence, Italy.

7

Servizio di Consulenza Genetica, Centro Provinciale di Coordinamento della Rete delle Malattie Rare, Azienda Sanitaria dell'Alto-Adige, Bolzano, Italy.

8

Department of Clinical Genetics, St Michael's Hospital, Bristol, UK.

9

Institut de Génétique Médicale, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, France.

10

Genetic Health Service NZ-Northern Hub, Building 30 Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand.

11

Merseyside and Cheshire Clinical Genetics Service, Liverpool Women's (NHS) Foundation Hospital Trust, Liverpool, UK.

12

Department of Genetics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands.

13

Laboratory of Cytogenetics and Genome Research, Center of Human Genetics, KU Leuven, Leuven, Belgium.

14

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.

15

Texas Children's Hospital, Houston, TX, USA.

16

INSERM, UMR 1141, Robert Debré University Hospital, Paris, France.

17

Cytogenetics Unit, AP-HP, Jean Verdier Hospital, Bondy, France.

18

Paris 13 University, Sorbonne Paris Cité, UFR SMBH, Bobigny, France.

19

Department of Pediatrics, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.

20

Department of Clinical Genetics, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.

21

Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy.

22

CEINGE Biotecnologie Avanzate Scarl, Naples, Italy.

Abstract

16q24 deletion involving the ANKRD11 gene, ranging from 137 kb to 2 Mb, have been associated with a microdeletion syndrome characterized by variable cognitive impairment, autism spectrum disorder, facial dysmorphisms with dental anomalies, brain abnormalities essentially affecting the corpus callosum and short stature. On the other hand, patients carrying either deletions encompassing solely ANKRD11 or its loss-of-function variants were reported in association with the KBG syndrome, characterized by a very similar phenotype, including mild-to-moderate intellectual disability, short stature and macrodontia of upper incisors, with inter and intrafamilial variability. To assess whether the haploinsufficiency of ANKRD11-flanking genes, such as ZFPM1, CDH15 and ZNF778, contributed to either the severity of the neurological impairment or was associated with other clinical features, we collected 12 new cases with a 16q24.2q24.3 deletion (de novo in 11 cases), ranging from 343 kb to 2.3 Mb. In 11 of them, the deletion involved the ANKRD11 gene, whereas in 1 case only flanking genes upstream to it were deleted. By comparing the clinical and genetic features of our patients with those previously reported, we show that the severity of the neurological phenotype and the frequency of congenital heart defects characterize the deletions that, besides ANKRD11, contain ZFPM1, CDH15 and ZNF778 as well. Moreover, the presence of thrombocytopenia and astigmatism should be taken into account to distinguish between 16q24 microdeletion syndrome and KBG syndrome. The single patient not deleted for ANKRD11, whose phenotype is characterized by milder psychomotor delay, cardiac congenital malformation, thrombocytopenia and astigmatism, confirms all this data.European Journal of Human Genetics advance online publication, 19 April 2017; doi:10.1038/ejhg.2017.49.

PMID: 28422132

DOI: 10.1038/ejhg.2017.49

Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay

Traduction expresse : G.M.

Mol Autism. 2013 Apr 27;4(1):9. 

Le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) répare les déficits synaptiques et moteurs dans un modèle murin de l'autisme et du retard de développement

Bozdagi O, Tavassoli T, Buxbaum JD.

CONTEXTE

L'haplo-insuffisance de SHANK3, due soit à une délétion du gène hémizygote (appelée 22q13 syndrome de délétion ou syndrome Phelan-McDermid) ou à une mutation du gène, représente environ 0,5% des cas de troubles du spectre autistique (TSA) et / ou un retard de développement, et il y a des preuves sur le rôle plus large que jouent SHANK3 et les anomalies de signalisation du glutamate dans le TSA et les troubles connexes. Les approches thérapeutiques que les déficits inverse dans SHANK3-haploinsuffisance peuvent donc être largement bénéfiques dans les TSA et dans le retard de développement. 

RÉSULTATS

Nous avons observé que les injections intra-péritonéales quotidiennes du facteur de croissance analogue à l'insuline humaine 1 (IGF-1) sur une période de 2 semaines inverse les déficits en acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique hippocampique (AMPA) de signalisation, potentialisation à long terme (LTP), et les performances motrice que nous avions précédemment rapporté chez les souris déficientes en Shank3.  

Des effets positifs ont aussi été observés avec un dérivé de l'IGF-1 peptide ainsi.

CONCLUSIONS

Nous avons observé des effets bénéfiques significatifs de l'IGF-1 dans un modèle murin de la TSA et de retard de développement.  
Les études chez la souris et les modèles neuronaux humains du syndrome de Rett montrent aussi les avantages de l'IGF-1, soulevant la possibilité que ce composé peut avoir des avantages larges pour des conditions et des troubles connexes, y compris avec différentes étiologies moléculaires. 

Compte tenu des données de sécurité considérables pour IGF-1 chez les enfants de petite taille en raison d'une déficience primaire en IGF-1, l' IGF-1 est un candidat intéressant pour les essais cliniques contrôlés dans la déficience en SHANK3 et dans les TSA.

Haploinsufficiency of cyfip1 produces fragile x-like phenotypes in mice.

Traduction: G.M.

L'haplo-insuffisance de cyfip1 produit des phénotypes X fragile chez des souris 

Bozdagi O, Sakurai T, Dorr N, Pilorge M, Takahashi N, Buxbaum JD.

Source 

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, United States of America.

CONTEXTE  

La variation du nombre de copies (CNV) dans la région 15q11.2, qui comprend un gène qui code pour CYFIP1 (cytoplasmique interacting protein FMR1 1), a été impliquée dans l'autisme, la déficience intellectuelle et d'autres phénotypes neuropsychiatriques.

Dans la présente étude, nous avons étudié la fonction de Cyfip1 dans la physiologie synaptique et le comportement, en utilisant des souris avec une disruption du gène Cyfip1.

MÉTHODOLOGIE/Principales constatations

Nous avons observé que la dépression à long terme (LTD) dépendant des récepteurs metabotropic du glutamate (mGluR) chez les souris Cyfip1 induite par une stimulation double choc à basse fréquence (PP-EPA) a été significativement augmentée par rapport aux souris non modifiées.
En outre, mGluR-LTD n'a pas été affectée, en présence d'inhibiteur de la synthèse des protéines chez les souris hétérozygotes Cyfip1, alors que le même traitement chez les contrôles non modifiées d'une meme portée inhibe le LTD.
Les antaonistes mGluR-(RS) -3,5-dihydroxyphénylglycine (DHPG) induits par LTD ont également augmenté de façon significative dans des coupes d'hippocampe de souris hétérozygotes Cyfip1 et ont montré une nouvelle fois l'indépendance de la synthèse des protéines uniquement chez les animaux hétérozygotes.
En outre, nous avons observé que la cible mammalienne de l'inhibiteur rapamycine de la rapamycine inhibiteur (mTOR) était seulement efficace pour réduire mGluR-LTD chez les animaux de type sauvage.
Sur le plan comportemental, les souris hétérozygotes Cyfip1 montré une extinction améliorée de l'annulation de l'inhibition.
L'application à la fois des antagonistes mGluR5 et mGluR1 à des groupes de souris hétérozygotes Cyfip1 inverse l'augmentation de la DHPG induite par LTD chez ces souris.

CONCLUSIONS / signification

Ces résultats démontrent que l'haplo-insuffisance de Cyfip1 imite les principaux aspects du phénotype des souris déficientes FMR1 et qui sont compatibles avec l'hypothèse que ces effets sont médiés par l'interaction de la protéine FMRP et Cyfip1 en régulant l'activité dépendant de la traduction.

Mitochondrial Dysfunction in Pten Haplo-Insufficient Mice with Social Deficits and Repetitive Behavior: Interplay between Pten and p53

Traduction: G.M. 

Dysfonction mitochondriale chez des souris haplo-insuffisantes en PTEN avec des déficits sociaux et des comportements répétitifs: Interaction entre Pten et p53

Napoli E , Ross-Inta C , S Wong , Hung C , Y Fujisawa , Sakaguchi D , J Angelastro , Omanska-Klusek A , R Schoenfeld , Giulivi C . 

Source

Département des biosciences moléculaires, Faculté de médecine vétérinaire de l'Université de Californie à Davis, Davis, Californie, Etats-Unis d'Amérique. 

Résumé  

L'étiologie des comportements sociaux aberrants souligne constamment à une forte composante polygénique fondamentaux impliqués dans les voies de développement, avec la possibilité d'être améliorée par des défauts dans la bioénergétique. 

À cette fin, l'apparition de déficits sociaux et les résultats mitochondriales ont été évalués chez des souris haplo-insuffisantes par conditionnement PTEN (Phosphatase et homologue de tensine), dans lequel un seul allèle a été sélectivement arraché dans les tissus neuronaux.

Les mutations du gène PTEN ont été liés à la maladie d'Alzheimer et aux troubles syndromiques du spectre autistique, entre autres. 

A 4-6 semaines d'âge, l'insuffisance Pten conduit à l'augmentation de plusieurs activités mitochondriales complexes (II-III, IV et V) ne s'accompagne pas d'augmentation de la masse mitochondriale, compatible avec une activation de la voie PI3K/Akt, dont Pten est un modulateur négatif. 

A 8-13 semaines d'âge, les souris haplo-insuffisantes en PTEN n'ont pas montré d'importants troubles du comportement ou des changements dans les résultats mitochondriales, mais en 20-29 semaines, elles ont affiché un comportement social anormal (l'évitement social, incapacité à reconnaître la souris familière, et l'auto répétitif -toilettage), une macrocéphalie, une augmentation du stress oxydatif, une diminution de la cytochrome c oxydase (CCO) d'activité (50%) et une augmentation des suppressions d'ADNmt dans le cervelet et l'hippocampe. 

Le dysfonctionnement mitochondrial est le résultat d'une régulation négative  la voie de signalisation de p53 évaluée par l'expression de p21 faible teneur en protéines (65% des témoins) et le chaperon CCO SCO2 (47% des contrôles), deux cibles de p53 en aval. 

Ce mécanisme a été confirmé dans Pten déficientes neurones du striatum et, des cellules HCT 116 avec un dosage différent du gène p53.

Ces résultats suggèrent un mécanisme pathogène unique de l'axe Pten-p53 chez la souris avec le comportement social anormal : la perte de PTEN (via p53) altère la fonction mitochondriale induite par un assemblage défectueux début du CCO et plus tard renforcée par l'accumulation des suppressions d'ADNmt. 

En accord avec nos résultats, la carence (i) en SCO2 et/ou des défauts d'activité ACO ont été rapportés chez des patients avec des troubles d'apprentissage, dont l'autisme et (ii) des protéines mutées dans les TSA ont été trouvés comme étant associées  des voies de signalisation de p53. 

(Note de traduction : L'haplo-insuffisance correspond à une mutation dominante sur l'un des allèles résultant en une perte totale de fonction en raison de la quantité insuffisante de la protéine de type sauvage codé par l'allèle normal sur l'autre haplotype (voir aussi dominant négatif).

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