L'haploinsuffisance du gène ANKS1B codant pour AIDA-1 conduit à un syndrome neurodéveloppemental

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux, y compris les "troubles du spectre de l'autisme", ont des étiologies polygéniques complexes. Les mutations monogéniques chez les patients peuvent aider à définir les facteurs génétiques et les mécanismes moléculaires sous-jacents aux troubles du développement neurologique. 

Nous décrivons ici les individus avec des microdélétions monogéniques hétérozygotes dans ANKS1B, un gène de risque prédit pour l'autisme et les maladies neuropsychiatriques. 

Les personnes touchées présentent un spectre de phénotypes neurodéveloppementaux, y compris l'autisme, l'hyperactivité avec déficit de l'attention et les déficits de la parole et de la motricité. 

Les neurones générés à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées du patient démontrent la perte de la protéine codée par ANKS1B AIDA-1, une protéine spécifique du cerveau hautement enrichie au niveau des synapses neuronales. 

Un modèle murin transgénique d'haploinsuffisance Anks1b récapitule une gamme de phénotypes de patients, notamment les déficits sociaux, l'hyperactivité et les dysfonctionnements sensorimoteurs. 

L'identification de l'interactome AIDA-1 à l'aide de la protéomique quantitative révèle des réseaux de protéines impliqués dans la fonction synaptique et l'étiologie des troubles du développement neurologique. 

Nos résultats formalisent un lien entre la protéine synaptique AIDA-1 et une maladie génétique rare, non encore définie, que nous appelons syndrome d'haploinsuffisance ANKS1B.

Nat Commun. 2019 Aug 6;10(1):3529. doi: 10.1038/s41467-019-11437-w.

Haploinsufficiency in the ANKS1B gene encoding AIDA-1 leads to a neurodevelopmental syndrome

Carbonell AU¹, Cho CH¹, Tindi JO¹, Counts PA², Bates JC², Erdjument-Bromage H³, Cvejic S¹, Iaboni A⁴, Kvint I⁵, Rosensaft J⁶, Banne E⁶, Anagnostou E⁴, Neubert TA^3,7, Scherer SW⁸, Molholm S^1,2,9, Jordan BA^10,11.

Author information

1

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

2

Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

3

Department of Cell Biology and Kimmel Center for Biology and Medicine of the Skirball Institute, New York University School of Medicine, New York, 10016, NY, USA.

4

Autism Research Centre, Bloorview Research Institute, Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital, Toronto, M46 1R8, ON, Canada.

5

Pediatric Neurology Clinic, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, 76100, Israel.

6

Genetics Institute, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, 76100, Israel.

7

Department of Pharmacology, New York University School of Medicine, New York, 10016, NY, USA.

8

Centre for Applied Genomics and McLaughlin Centre, Hospital for Sick Children and University of Toronto, Toronto, M56 0A4, ON, Canada.

9

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

10

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA. bryen.jordan@einstein.yu.edu.

11

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA. bryen.jordan@einstein.yu.edu.

Abstract

Neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder, have complex polygenic etiologies. Single-gene mutations in patients can help define genetic factors and molecular mechanisms underlying neurodevelopmental disorders. Here we describe individuals with monogenic heterozygous microdeletions in ANKS1B, a predicted risk gene for autism and neuropsychiatric diseases. Affected individuals present with a spectrum of neurodevelopmental phenotypes, including autism, attention-deficit hyperactivity disorder, and speech and motor deficits. Neurons generated from patient-derived induced pluripotent stem cells demonstrate loss of the ANKS1B-encoded protein AIDA-1, a brain-specific protein highly enriched at neuronal synapses. A transgenic mouse model of Anks1b haploinsufficiency recapitulates a range of patient phenotypes, including social deficits, hyperactivity, and sensorimotor dysfunction. Identification of the AIDA-1 interactome using quantitative proteomics reveals protein networks involved in synaptic function and the etiology of neurodevelopmental disorders. Our findings formalize a link between the synaptic protein AIDA-1 and a rare, previously undefined genetic disease we term ANKS1B haploinsufficiency syndrome.

PMID:31388001

DOI:10.1038/s41467-019-11437-w