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08 août 2019

L'Interaction entre un gène de risque de trouble mental et un changement de polarité de développement de l'action GABA conduit à un déséquilibre excitation-inhibition

Aperçu: G.M.
Le déséquilibre excitation-inhibition (E-I) est considéré comme une caractéristique de divers troubles du développement neurologique, notamment la schizophrénie et l'autisme. 
La manière dont les facteurs de risque génétiques perturbent la formation coordonnée des synapses glutamatergique et GABAergique pour provoquer un déséquilibre E-I n'est pas bien comprise. 
Ici, nous montrons que l'inactivation de Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1), un gène de risque de troubles mentaux majeurs, conduit à un déséquilibre E-I dans les neurones à granules dentés matures. Nous avons constaté que des apports excessifs en GABAergique d'interneurones exprimant la parvalbumine, mais non la somatostatine, favorisent la formation de synapses glutamatergique et gABAergique dans des neurones immatures mutants. Suite au passage de la polarité de signalisation GABAergique de dépolarisation à hyperpolarisation au cours de la maturation neuronale, une inhibition accrue des entrées excessives parvalbumine + GABAergique entraîne une perte des synapses glutamatergiques excitatrices dans les neurones mutants matures, entraînant un déséquilibre E-I. 
Nos résultats fournissent des informations sur le rôle de dépolarisation du GABA dans le développement de la balance E-I et sur la manière dont il peut être influencé par les facteurs de risque génétiques des troubles mentaux.

2019 Aug 6;28(6):1419-1428.e3. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.024.

Interplay between a Mental Disorder Risk Gene and Developmental Polarity Switch of GABA Action Leads to Excitation-Inhibition Imbalance

Author information

1
Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
2
Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Pharmacology, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA; Neuroscience Center, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
3
Department of Pharmacology, College of Medicine, National Cheng Kung University, No. 1, University Road, Tainan City 701, Taiwan.
4
Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
5
Department of Neurobiology and Behavior, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA.
6
Bio-X Institute, Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric Disorders, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China.
7
Center for Developmental Neurobiology, King's College London, London SE1UL, UK.
8
Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
9
Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Regenerative Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; The Epigenetics Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
10
Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Regenerative Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. Electronic address: gming@pennmedicine.upenn.edu.

Abstract

Excitation-inhibition (E-I) imbalance is considered a hallmark of various neurodevelopmental disorders, including schizophrenia and autism. How genetic risk factors disrupt coordinated glutamatergic and GABAergic synapse formation to cause an E-I imbalance is not well understood. Here, we show that knockdown of Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1), a risk gene for major mental disorders, leads to E-I imbalance in mature dentate granule neurons. We found that excessive GABAergic inputs from parvalbumin-, but not somatostatin-, expressing interneurons enhance the formation of both glutamatergic and GABAergic synapses in immature mutant neurons. Following the switch in GABAergic signaling polarity from depolarizing to hyperpolarizing during neuronal maturation, heightened inhibition from excessive parvalbumin+ GABAergic inputs causes loss of excitatory glutamatergic synapses in mature mutant neurons, resulting in an E-I imbalance. Our findings provide insights into the developmental role of depolarizing GABA in establishing E-I balance and how it can be influenced by genetic risk factors for mental disorders.
PMID: 31390557
DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.024

14 janvier 2018

Expression enrichie de gènes associés aux "troubles du spectre de l'autisme" dans les neurones inhibiteurs humains

Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est hautement héréditaire mais génétiquement hétérogène. Les circuits neuronaux affectés et les types de cellules restent flous et peuvent varier à différents stades de développement.  
En analysant plusieurs ensembles de profils de transcriptome monocellulaire humain, les chercheurs ont constaté que les candidats TSA ont montré une expression de gènes relativement enrichie dans les neurones, en particulier dans les neurones inhibiteurs.  
Les candidats TSA étaient également plus susceptibles d'être les centres du module du gène de co-expression qui est fortement exprimé dans les neurones inhibiteurs, une caractéristique non détectée pour les neurones excitateurs.  
En outre, ils ont trouvé que les gènes régulés dans plusieurs échantillons de cortex TSA étaient enrichis avec des gènes hautement exprimés dans les neurones inhibiteurs, suggérant une augmentation potentielle des neurones inhibiteurs et un déséquilibre entre les neurones excitateurs et inhibiteurs dans les cerveaux TSA.  
De plus, les cibles en aval de plusieurs candidats TSA, tels que CHD8, EHMT1 et SATB2, ont également affiché une expression enrichie dans les neurones inhibiteurs.  
Pris ensemble, ces analyses de données transcriptomiques monocellulaires suggèrent que les neurones inhibiteurs peuvent être un sous-type neuronal majeur affecté par la perturbation des réseaux de gènes TSA, fournissant une preuve fonctionnelle cellulaire unique pour soutenir l'hypothèse de déséquilibre excitateur / inhibiteur (E / I).

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):13. doi: 10.1038/s41398-017-0058-6.

Enriched expression of genes associated with autism spectrum disorders in human inhibitory neurons

Wang P1, Zhao D1, Lachman HM1,2,3,4, Zheng D5,6,7.

Author information

1
Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.
2
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.
3
Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.
4
Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.
5
Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.
6
Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.
7
Department of Neurology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is highly heritable but genetically heterogeneous. The affected neural circuits and cell types remain unclear and may vary at different developmental stages. By analyzing multiple sets of human single cell transcriptome profiles, we found that ASD candidates showed relatively enriched gene expression in neurons, especially in inhibitory neurons. ASD candidates were also more likely to be the hubs of the co-expression gene module that is highly expressed in inhibitory neurons, a feature not detected for excitatory neurons. In addition, we found that upregulated genes in multiple ASD cortex samples were enriched with genes highly expressed in inhibitory neurons, suggesting a potential increase of inhibitory neurons and an imbalance in the ratio between excitatory and inhibitory neurons in ASD brains. Furthermore, the downstream targets of several ASD candidates, such as CHD8, EHMT1 and SATB2, also displayed enriched expression in inhibitory neurons. Taken together, our analyses of single cell transcriptomic data suggest that inhibitory neurons may be a major neuron subtype affected by the disruption of ASD gene networks, providing single cell functional evidence to support the excitatory/inhibitory (E/I) imbalance hypothesis.
PMID:29317598
DOI:10.1038/s41398-017-0058-6

09 mai 2017

Déséquilibre entre l'excitation et l'inhibition dans la phénylcétonurie, une maladie métabolique génétique associée à l'autisme

Aperçu: G.M.
La phénylcétonurie (PKU) est la maladie métabolique génétique la plus fréquente avec une association bien documentée avec des troubles du spectre de l'autisme. Elle se caractérise par la déficience de l'activité de la phénylalanine hydroxylase, provoquant une hyperphénylalaninémie plasmatique et des déficiences neurologiques et cognitives variables.  Parmi les mécanismes pathophysiologiques potentiels impliqués dans les troubles du spectre de l'autisme , on trouve le déséquilibre d'excitation / inhibition (E / I) qui pourrait résulter d'altérations du développement de la synapse excitatrice / inhibitrice, de la transmission synaptique et de la plasticité, des voies de signalisation en aval et de l'excitabilité neuronale intrinsèque. L'équipe a étudié les altérations fonctionnelles et moléculaires dans le cortex préfrontal (pFC) des souris BTBR-Pahenu2 (ENU2), le modèle animal de PKU.
Les données montrent une fréquence plus élevée de transmissions inhibitrices et une fréquence significativement réduite de transmissions excitatrices chez les souris affectées par la PKU par rapport au type sauvage. Dans le pFC des souris ENU2, des niveaux plus élevés des protéines d'adhésion cellulaire post-synaptique neuroligine1 et 2 sont signalés.
Les données indiquent donc un déséquilibre dans la neurotransmission E / I favorisant l'inhibition dans le pFC des souris ENU2, avec des altérations des composants moléculaires impliqués dans l'organisation de la synapse corticale et fournit donc des preuves supplémentaires du déséquilibre E / I dans les modèles animaux de pathologie associés aux troubles du spectre de l'autisme.

Int J Mol Sci. 2017 Apr 29;18(5). pii: E941. doi: 10.3390/ijms18050941.

Unbalance between Excitation and Inhibition in Phenylketonuria, a Genetic Metabolic Disease Associated with Autism

Author information

1
Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. antonella.dejaco@uniroma1.it.
2
EBRI-European Brain Research Institute, 00143 Rome, Italy. dalilamango@gmail.com.
3
Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. federica.deangelis@uniroma1.it.
4
Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. floresl@libero.it.
5
Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. diego.andolina@uniroma1.it.
6
Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. diego.andolina@uniroma1.it.
7
Department of Biology, University of Tor Vergata, 00133 Rome, Italy. robert.nistico@uniroma1.it.
8
EBRI-European Brain Research Institute, 00143 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.
9
Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.
10
Cell Biology and Neurobiology Institute, National Research Council, 00143 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.
11
Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. marco.colamartino@uniroma1.it.
12
Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. marco.colamartino@uniroma1.it.
13
Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. tiziana.pascucci@uniroma1.it.
14
Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. tiziana.pascucci@uniroma1.it.

Abstract

Phenylketonuria (PKU) is the most common genetic metabolic disease with a well-documented association with autism spectrum disorders. It is characterized by the deficiency of the phenylalanine hydroxylase activity, causing plasmatic hyperphenylalaninemia and variable neurological and cognitive impairments. Among the potential pathophysiological mechanisms implicated in autism spectrum disorders is the excitation/inhibition (E/I) imbalance which might result from alterations in excitatory/inhibitory synapse development, synaptic transmission and plasticity, downstream signalling pathways, and intrinsic neuronal excitability. Here, we investigated functional and molecular alterations in the prefrontal cortex (pFC) of BTBR-Pahenu2 (ENU2) mice, the animal model of PKU. Our data show higher frequency of inhibitory transmissions and significant reduced frequency of excitatory transmissions in the PKU-affected mice in comparison to wild type. Moreover, in the pFC of ENU2 mice, we reported higher levels of the post-synaptic cell-adhesion proteins neuroligin1 and 2. Altogether, our data point toward an imbalance in the E/I neurotransmission favouring inhibition in the pFC of ENU2 mice, along with alterations of the molecular components involved in the organization of cortical synapse. In addition to being the first evidence of E/I imbalance within cortical areas of a mouse model of PKU, our study provides further evidence of E/I imbalance in animal models of pathology associated with autism spectrum disorders.

PMID: 28468253
DOI: 10.3390/ijms18050941

02 mai 2017

Recherche de convergence diagnostique croisée: mécanismes neuronaux régissant l'équilibre entre l'excitation et inhibition dans la schizophrénie et les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.
Des rapports théoriques récents ont proposé le déséquilibre d'excitation et d'inhibition (E / I) comme une hypothèse mécaniste, au niveau du réseau, sous-jacente au dysfonctionnement neuronal et comportemental et commun aux troubles du développement neurologique, en particulier le trouble du spectre de l'autisme (TSA) et la schizophrénie (SCZ). 
Ces deux troubles partagent un certain chevauchement dans leur présentation clinique ainsi que leur convergence dans leurs gènes sous-jacents et leur neurobiologie. Cependant, il existe également des points clairs de dissociation en termes de phénotypes et de circuits neuronaux putativement affectés.
L'étude porte sur les travaux qui émergent de la littérature sur les neurosciences cliniques examinant les corrélats neuronaux du déséquilibre E / I chez les enfants et les adultes avec un diagnostic de TSA et d'adultes avec une SCZ chronique et débutant. Tout au long de cette revue, les auteurs discutent des points de convergence et de divergence dans la littérature TSAet SCZ, en mettant l'accent sur les perturbations dans l'équilibre E / I des neurones.

Biol Psychiatry. 2017 May 15;81(10):848-861. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.03.005. Epub 2017 Mar 14.

Searching for Cross-Diagnostic Convergence: Neural Mechanisms Governing Excitation and Inhibition Balance in Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders

Author information

1
Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Hospital, New York, New York; Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Hospital, New York, New York; Child Study Center, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut. Electronic address: jennifer.foss-feig@mssm.edu.
2
Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.
3
Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Interdepartmental Neuroscience Program, Yale University, New Haven, Connecticut.
4
Child Study Center, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Department of Psychology, Yale University, New Haven, Connecticut.
5
Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Division of Neurocognition, Neurocomputation, & Neurogenetics (N3), Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Department of Neurobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Interdepartmental Neuroscience Program, Yale University, New Haven, Connecticut; Abraham Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Center, New Haven, Connecticut.
6
Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Division of Neurocognition, Neurocomputation, & Neurogenetics (N3), Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Department of Neurobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.
7
Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Division of Neurocognition, Neurocomputation, & Neurogenetics (N3), Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; Interdepartmental Neuroscience Program, Yale University, New Haven, Connecticut; Department of Psychology, Yale University, New Haven, Connecticut.

Abstract

Recent theoretical accounts have proposed excitation and inhibition (E/I) imbalance as a possible mechanistic, network-level hypothesis underlying neural and behavioral dysfunction across neurodevelopmental disorders, particularly autism spectrum disorder (ASD) and schizophrenia (SCZ). These two disorders share some overlap in their clinical presentation as well as convergence in their underlying genes and neurobiology. However, there are also clear points of dissociation in terms of phenotypes and putatively affected neural circuitry. We highlight emerging work from the clinical neuroscience literature examining neural correlates of E/I imbalance across children and adults with ASD and adults with both chronic and early-course SCZ. We discuss findings from diverse neuroimaging studies across distinct modalities, conducted with electroencephalography, magnetoencephalography, proton magnetic resonance spectroscopy, and functional magnetic resonance imaging, including effects observed both during task and at rest. Throughout this review, we discuss points of convergence and divergence in the ASD and SCZ literature, with a focus on disruptions in neural E/I balance. We also consider these findings in relation to predictions generated by theoretical neuroscience, particularly computational models predicting E/I imbalance across disorders. Finally, we discuss how human noninvasive neuroimaging can benefit from pharmacological challenge studies to reveal mechanisms in ASD and SCZ. Collectively, we attempt to shed light on shared and divergent neuroimaging effects across disorders with the goal of informing future research examining the mechanisms underlying the E/I imbalance hypothesis across neurodevelopmental disorders. We posit that such translational efforts are vital to facilitate development of neurobiologically informed treatment strategies across neuropsychiatric conditions.
PMID: 28434615
DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.03.005

17 avril 2017

Modulation dépendante de la taille anormale dans la perception du mouvement chez les enfants avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA)

Aperçu: G.M.
Le déséquilibre d'excitation / inhibition (E / I) dans les réseaux de neurones est maintenant considéré parmi les fondements neuronaux fondamentaux de la psychopathologie autistique. Dans la perception du mouvement, au moins deux phénomènes dépendent de manière critique de l'équilibre E / I dans le cortex visuel: la suppression spatiale (SS) et la facilitation spatiale (SF) correspondant à une perception de mouvement appauvrie ou améliorée avec une taille de stimuli croissante, respectivement. Alors que la SS est dominante à un contraste élevé, la SF est évidente pour les stimuli à faible contraste, en raison de la prévalence des modulations contextuelles inhibitrices dans le premier et des excitatrices dans ce dernier cas. Une seule étude précédente (Foss-Feig et al., 2013) a étudié SS et SF dans le trouble du spectre de l'autisme (TSA).
L'étude visait à reproduire les résultats précédents et à explorer la contribution putative des influences inhibitrices déficientes dans un indice de SF amélioré dans dans le TSA - une pierre angulaire pour l'interprétation proposée par Foss-Feig et al. (2013).
L'étude constate que l'indice SS était réduit de manière atypique, tandis que l'indice SF était anormalement amélioré chez les enfants avec un diagnostic de TSA. La présence de SF anormalement améliorée chez les enfants avec un diagnostic de TSA était la seule constatation cohérente entre notre étude et celle de Foss-Feig et al.  
Alors que les indices SS et SF étaient étroitement liés entre les participants TD, cette corrélation était absente chez leurs pairs avec TSA . En outre, l'indice SF, mais pas l'indice SS, était en corrélation avec la gravité de l'autisme et les mauvaises capacités d'enregistrement. 
Le profil des résultats est partiellement conforme à l'idée d'une transmission inhibitrice hypofonctionnelle dans les zones visuelles dans les TSA. Néanmoins, l'absence de corrélation entre les indices SF et SS couplé à un lien direct fort entre les symptômes anormalement améliorés de SF et de l'autisme dans notre échantillon TSA souligne le rôle des influences excitatrices améliorées par eux-mêmes dans les anomalies observées dans les phénomènes visuels de faible niveau trouvées dans le TSA. 
 


Front Neurosci. 2017 Mar 29;11:164. doi: 10.3389/fnins.2017.00164. eCollection 2017.

Abnormal Size-Dependent Modulation of Motion Perception in Children with Autism Spectrum Disorder (ASD)

Author information

1
Center for Neurocognitive Research (MEG Center), Moscow State University of Psychology and EducationMoscow, Russia; Autism Research Laboratory, Moscow State University of Psychology and EducationMoscow, Russia.
2
Autism Research Laboratory, Moscow State University of Psychology and Education Moscow, Russia.
3
Autism Research Laboratory, Moscow State University of Psychology and EducationMoscow, Russia; Gillberg Neuropsychiatry Centre, University of GothenburgGothenburg, Sweden.

Abstract

Excitation/Inhibition (E/I) imbalance in neural networks is now considered among the core neural underpinnings of autism psychopathology. In motion perception at least two phenomena critically depend on E/I balance in visual cortex: spatial suppression (SS), and spatial facilitation (SF) corresponding to impoverished or improved motion perception with increasing stimuli size, respectively. While SS is dominant at high contrast, SF is evident for low contrast stimuli, due to the prevalence of inhibitory contextual modulations in the former, and excitatory ones in the latter case. Only one previous study (Foss-Feig et al., 2013) investigated SS and SF in Autism Spectrum Disorder (ASD). Our study aimed to replicate previous findings, and to explore the putative contribution of deficient inhibitory influences into an enhanced SF index in ASD-a cornerstone for interpretation proposed by Foss-Feig et al. (2013). The SS and SF were examined in 40 boys with ASD, broad spectrum of intellectual abilities (63 < IQ < 127) and 44 typically developing (TD) boys, aged 6-15 years. The stimuli of small (1°) and large (12°) radius were presented under high (100%) and low (1%) contrast conditions. Social Responsiveness Scale and Sensory Profile Questionnaire were used to assess the autism severity and sensory processing abnormalities. We found that the SS index was atypically reduced, while SF index abnormally enhanced in children with ASD. The presence of abnormally enhanced SF in children with ASD was the only consistent finding between our study and that of Foss-Feig et al. While the SS and SF indexes were strongly interrelated in TD participants, this correlation was absent in their peers with ASD. In addition, the SF index but not the SS index correlated with the severity of autism and the poor registration abilities. The pattern of results is partially consistent with the idea of hypofunctional inhibitory transmission in visual areas in ASD. Nonetheless, the absence of correlation between SF and SS indexes paired with a strong direct link between abnormally enhanced SF and autism symptoms in our ASD sample emphasizes the role of the enhanced excitatory influences by themselves in the observed abnormalities in low-level visual phenomena found in ASD.
PMID: 28405183
PMCID: PMC5370384
DOI: 10.3389/fnins.2017.00164

01 août 2014

GABAergic signaling as therapeutic target for autism spectrum disorders

Traduction: G.M.


 2014 Jul 8;2:70. doi: 10.3389/fped.2014.00070. eCollection 2014.

La signalisation GABAergique comme cible thérapeutique pour les troubles du spectre autistique

  • 1Department of Neuroscience, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati , Trieste , Italy.
  • 2Department of Neuroscience, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati , Trieste , Italy ; European Brain Research Institute , Rome , Italy.
Abstract
γ-Aminobutyric acid (GABA), the main inhibitory neurotransmitter in the adult brain, early in postnatal life exerts a depolarizing and excitatory action. This depends on accumulation of chloride inside the cell via the cation-chloride importer NKCC1, being the expression of the chloride exporter KCC2 very low at birth. 
L'acide γ-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau adulte, au début de la vie postnatale exerce une dépolarisation et une action excitatrice. Cela dépend de l'accumulation de chlorure à l'intérieur de la cellule par l'intermédiaire de l'importateur de chlorure de cations  NKCC1, étant l'expression de l'exportateur ce chlorure KCC2 très faible à la naissance.
The developmentally regulated expression of KCC2 results in extrusion of chloride with age and a shift of GABA from the depolarizing to the hyperpolarizing direction. The depolarizing action of GABA leads to intracellular calcium rise through voltage-dependent calcium channels and/or N-methyl-d-aspartate receptors. GABA-mediated calcium signals regulate a variety of developmental processes from cell proliferation migration, differentiation, synapse maturation, and neuronal wiring. Therefore, it is not surprising that some forms of neuro-developmental disorders such as autism spectrum disorders (ASDs) are associated with alterations of GABAergic signaling and impairment of the excitatory/inhibitory balance in selective neuronal circuits.
In this review, we will discuss how changes of GABAA-mediated neurotransmission affect several forms of ASDs including the Fragile X, the Angelman, and Rett syndromes. Then, we will describe various animal models of ASDs with GABAergic dysfunctions, highlighting their behavioral deficits and the possibility to rescue them by targeting selective components of the GABAergic synapse.
Dans ce compte-rendu, nous allons discuter de la façon dont les changements de la neurotransmission médiée par GABA affectent plusieurs formes de TSA, y compris les syndromes de l'X fragile,  Angelman, et de Rett. Ensuite, nous allons décrire les différents modèles animaux de TSA avec les dysfonctionnements GABAergiques, mettant en évidence leurs déficits comportementaux et la possibilité de les restaurer en ciblant des composants sélectifs de la synapse GABAergique.
In particular, we will discuss how in some cases, reverting the polarity of GABA responses from the depolarizing to the hyperpolarizing direction with the diuretic bumetanide, a selective blocker of NKCC1, may have beneficial effects on ASDs, thus opening new therapeutic perspectives for the treatment of these devastating disorders.
En particulier, nous allons discuter de la façon dont, dans certains cas, retourner la polarité des réponses GABA dans le sens de la dépolarisation à l'hyperpolarisation avec le diurétique bumétanide, un inhibiteur sélectif de NKCC1, peut avoir des effets bénéfiques sur les TSA, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de ces troubles dévastateurs. 

PMID:  25072038


20 octobre 2013

Altered neural connectivity in excitatory and inhibitory cortical circuits in autism

Traduction partielle: G.M.

Front Hum Neurosci. 2013 Sep 27;7:609. doi: 10.3389/fnhum.2013.00609.

Connectivité neuronale altérée dans les circuits corticaux excitateurs et inhibiteurs dans l'autisme

Source

Neural Systems Laboratory, Department of Health Sciences, Boston University Boston, MA, USA.

Abstract

Converging evidence from diverse studies suggests that atypical brain connectivity in autism affects in distinct ways short- and long-range cortical pathways, disrupting neural communication and the balance of excitation and inhibition. This hypothesis is based mostly on functional non-invasive studies that show atypical synchronization and connectivity patterns between cortical areas in children and adults with autism. Indirect methods to study the course and integrity of major brain pathways at low resolution show changes in fractional anisotropy (FA) or diffusivity of the white matter in autism. Findings in post-mortem brains of adults with autism provide evidence of changes in the fine structure of axons below prefrontal cortices, which communicate over short- or long-range pathways with other cortices and subcortical structures. Here we focus on evidence of cellular and axon features that likely underlie the changes in short- and long-range communication in autism. We review recent findings of changes in the shape, thickness, and volume of brain areas, cytoarchitecture, neuronal morphology, cellular elements, and structural and neurochemical features of individual axons in the white matter, where pathology is evident even in gross images. 

Nous rapportons les caractéristiques cellulaires et moléculaires pour des études d'imagerie et de génétique qui mettent en évidence une variété de polymorphismes et les facteurs épigénétiques qui affectent principalement la croissance des neurites et la formation des synapses et la fonction de l'autisme. 
Nous rapportons les résultats préliminaires de l'évolution de l'autisme dans le rapport de types distincts de neurones inhibiteurs dans le cortex préfrontal, appelés à façonner la dynamique des réseaux et l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition.
 

Finally we present a model that synthesizes diverse findings by relating them to developmental events, with a goal to identify common processes that perturb development in autism and affect neural communication, reflected in altered patterns of attention, social interactions, and language.

PMID: 24098278