Traduction: G.M.
Front Pediatr. 2014 Jul 8;2:70. doi: 10.3389/fped.2014.00070. eCollection 2014.
La signalisation GABAergique comme cible thérapeutique pour les troubles du spectre autistique
- 1Department of Neuroscience, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati , Trieste , Italy.
- 2Department of Neuroscience, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati , Trieste , Italy ; European Brain Research Institute , Rome , Italy.
Abstract
γ-Aminobutyric acid (GABA), the main inhibitory neurotransmitter in the adult brain, early in postnatal life exerts a depolarizing and excitatory action. This depends on accumulation of chloride inside the cell via the cation-chloride importer NKCC1, being the expression of the chloride exporter KCC2 very low at birth.
L'acide γ-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau adulte, au début de la vie postnatale exerce une dépolarisation et une action excitatrice. Cela dépend de l'accumulation de chlorure à l'intérieur de la cellule par l'intermédiaire de l'importateur de chlorure de cations NKCC1, étant l'expression de l'exportateur ce chlorure KCC2 très faible à la naissance.
The developmentally regulated expression of KCC2 results in extrusion of chloride with age and a shift of GABA from the depolarizing to the hyperpolarizing direction. The depolarizing action of GABA leads to intracellular calcium rise through voltage-dependent calcium channels and/or N-methyl-d-aspartate receptors. GABA-mediated calcium signals regulate a variety of developmental processes from cell proliferation migration, differentiation, synapse maturation, and neuronal wiring. Therefore, it is not surprising that some forms of neuro-developmental disorders such as autism spectrum disorders (ASDs) are associated with alterations of GABAergic signaling and impairment of the excitatory/inhibitory balance in selective neuronal circuits.
In this review, we will discuss how changes of GABAA-mediated neurotransmission affect several forms of ASDs including the Fragile X, the Angelman, and Rett syndromes. Then, we will describe various animal models of ASDs with GABAergic dysfunctions, highlighting their behavioral deficits and the possibility to rescue them by targeting selective components of the GABAergic synapse.
Dans ce compte-rendu, nous allons discuter de la façon dont les changements de la neurotransmission médiée par GABA affectent plusieurs formes de TSA, y compris les syndromes de l'X fragile, Angelman, et de Rett. Ensuite, nous allons décrire les différents modèles animaux de TSA avec les dysfonctionnements GABAergiques, mettant en évidence leurs déficits comportementaux et la possibilité de les restaurer en ciblant des composants sélectifs de la synapse GABAergique.
In particular, we will discuss how in some cases, reverting the polarity of GABA responses from the depolarizing to the hyperpolarizing direction with the diuretic bumetanide, a selective blocker of NKCC1, may have beneficial effects on ASDs, thus opening new therapeutic perspectives for the treatment of these devastating disorders.
En particulier, nous allons discuter de la façon dont, dans certains cas, retourner la polarité des réponses GABA dans le sens de la dépolarisation à l'hyperpolarisation avec le diurétique bumétanide, un inhibiteur sélectif de NKCC1, peut avoir des effets bénéfiques sur les TSA, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de ces troubles dévastateurs.
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