Modifications épigénétiques associées aux effets physiopathologiques de l'exposition au plomb

Aperçu: G.M.

L'exposition au plomb (Pb) à différents stades de développement a montré des résultats physiopathologiques en fonction de la dose, de la durée, du sexe et des tissus, en raison d'une modification de la régulation épigénétique via (a) la méthylation de l'ADN, (b) les modifications d'histone, (c) les miARN et (d ) accessibilité de la chromatine. 

L'altération de la régulation épigénétique induite par le plomb entraîne des conséquences physiopathologiques neurotoxiques et extra-neurotoxiques. Les effets neurotoxiques du Pb comprennent le dysfonctionnement de la mémoire et de l'apprentissage, les troubles du comportement, le trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité, les "troubles du spectre de l'autisme" , le vieillissement, la maladie d'Alzheimer, la tauopathie et la neurodégénérescence. Les effets extra-neurotoxiques du Pb comprennent une modification du poids corporel, des troubles métaboliques, des troubles cardiovasculaires, des troubles hématopoïétiques et des troubles de la reproduction. L'exposition au Pb, soit tôt dans la vie, soit à n'importe quel stade de développement, entraîne des effets pathophysiologiques indésirables qui tendent à se apparaître et à se maintenir toute la vie.

J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2019 Aug 12:1-53. doi: 10.1080/10590501.2019.1640581. [Epub ahead of print]

Epigenetic modifications associated with pathophysiological effects of lead exposure

Khalid M¹, Abdollahi M^1,2.

Author information

1

a Toxicology and Diseases Group, Pharmaceutical Sciences Research Center (PSRC), The Institute of Pharmaceutical Sciences (TIPS), Tehran University of Medical Sciences (TUMS) , Tehran , Iran.

2

b Department of Toxicology and Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences , Tehran , Iran.

Abstract

Lead (Pb) exposure during different stages of development has demonstrated dose, duration, sex, and tissue-specific pathophysiological outcomes due to altered epigenetic regulation via (a) DNA methylation, (b) histone modifications, (c) miRNAs, and (d) chromatin accessibility. Pb-induced alteration of epigenetic regulation causes neurotoxic and extra-neurotoxic pathophysiological outcomes. Neurotoxic effects of Pb include dysfunction of memory and learning, behavioral disorder, attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, aging, Alzheimer's disease, tauopathy, and neurodegeneration. Extra-neurotoxic effects of Pb include altered body weight, metabolic disorder, cardiovascular disorders, hematopoietic disorder, and reproductive impairment. Pb exposure either early in life or at any stage of development results in undesirable pathophysiological outcomes that tends to sustain and maintain for a lifetime.

PMID:31402779

DOI:10.1080/10590501.2019.1640581

RÉHABILITATION RÉUSSIE DU PATIENT HANDICAPÉ PAR LE TROUBLE DU SPECTRE AUTISTIQUE ET LE STATUT ÉPIGÉNÉTIQUE MODIFIÉ (POLYMORPHISMES DRD2 2137 T / T, MTRR 66 A / G, MTHFR 677 C / T, MTHFR 1298 A / C) - RAPPORT DE CAS.

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont considérés comme une épidémie - l'incidence de la pathologie est passée de 1: 166 à 1:68 au cours des 5 dernières années. Le rôle principal dans la pathogenèse des TSA appartient actuellement à la violation du statut épigénétique sous la forme de polymorphismes de gènes. Un exemple en est les variants polymorphes des gènes des enzymes du cycle folate-méthionine, qui régulent le statut épigénétique par un processus de méthylation. L'article présente un cas de "trouble du spectre de l'autisme"  dans le contexte d'un statut épigénétique altéré (neurotransmetteurs de la dopamine métabolique et cycle de la méthylation). Une correction métabolique sélectionnée individuellement en fonction de paramètres biochimiques a permis d’améliorer le comportement, de stimuler le développement de la parole, d’arrêter de longues périodes sous-fébriles et d’hypersalivation.

Georgian Med News. 2019 May;(290):124-127.

SUCCESSFUL REHABILITATION OF PATIENT DISABLED BY THE AUTISTIC SPECTRUM DISORDER AND THE MODIFIED EPIGENETIC STATUS (POLYMORPHISMS DRD2 2137 T/T, MTRR 66 A/G, MTHFR 677 C/T, MTHFR 1298 A/C) - CASE REPORT

Grechanina Y¹, Bugaeva E¹, Lisniak S¹, Staruseva V¹, Shmulich O¹.

Author information

1

Kharkov National Medical University; Interregional specialized Medical Genetic Center - Center of Rare (Orphan) Diseases, Kharkov, Ukraine.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are considered an epidemic - only in the last 5 years the incidence of pathology has increased from 1: 166 to 1:68 children. The main role in the pathogenesis of ASD currently belongs to the violation of the epigenetic status in the form of gene polymorphisms. An example is the polymorphic variants of the genes of the folate-methionine cycle enzymes, which regulate the epigenetic status through a methylation process. The article presents a case of autism spectrum disorder against the background of impaired epigenetic status (metabolic dopamine neurotransmitters and the methylation cycle). Individually selected metabolic correction based on biochemical parameters allowed improving behavior, stimulating speech development, stopping long subfebrile and hypersalivation.

PMID: 31322528

L'exposition prénatale à des agressions environnementales et un risque accru de développer la schizophrénie et les "troubles du spectre de l'autisme": Focus sur les voies biologiques et les mécanismes épigénétiques

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux (DSN), la schizophrénie (SZ) et le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) sont considérés comme parmi les plus graves en termes de prévalence, de morbidité et d'impact sur la société. Des caractéristiques similaires et des symptômes qui se chevauchent ont été observés à plusieurs niveaux, suggérant des bases physiopathologiques communes. En effet, de récentes études d'association à l'échelle du génome (GWAS) et des données épidémiologiques rapportent des gènes de vulnérabilité et des déclencheurs environnementaux à travers les deux troubles.  

Dans cette revue, les auteurs discuteront des mécanismes biologiques possibles, y compris les neurotransmissions glutamatergiques et GABAergiques, les signaux inflammatoires et les systèmes liés au stress oxydatif, qui sont ciblés par des expositions environnementales défavorables et qui ont été associés au développement de SZ et du TSA.  

Les auteurs discuteront également du rôle émergent du microbiome intestinal en tant qu'interaction possible entre l'environnement, le système immunitaire et le développement du cerveau. Enfin,ils   décriront l'implication des mécanismes épigénétiques dans le maintien des effets durables des environnements défavorables au début de la vie. Cela nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie de ces DSN et d'identifier de nouvelles cibles pour de futures stratégies de traitement.

Extraits ... conclusion

Dans cette revue, nous présentons une image complexe illustrant le rôle du stress prénatal et des infections prénatales comme principaux effets indésirables du neurodéveloppement qui augmentent la vulnérabilité de la SZ et des TSA en agissant sur plusieurs systèmes biologiques, dont la neurotransmission, l'inflammation et le stress oxydant. .Nous avons décrit, en détail, les altérations des mécanismes inflammatoires, à la fois en termes de cytokines périphériques et de chimiokines, de populations de cellules immunitaires et d'activation de la microglie, en se concentrant principalement sur les similitudes et les différences entre les deux troubles. Comme interconnecté avec le système immunitaire, nous avons également spéculé sur le rôle possible du microbiome intestinal dans l'interaction entre l'environnement, l'inflammation et le développement du cerveau.En rassemblant les données récentes acquises dans ce contexte, notre objectif était de mettre en évidence des points convergents d'agressions environnementales distinctes et des systèmes dérégulés qui pourraient fournir des cibles thérapeutiques et de recherche communes pour un large éventail de perturbations neurodéveloppementales.  

Parmi ceux-ci, le rôle du système immunitaire et du GMB dans la précipitation des anomalies neurodéveloppementales en réponse aux adversités de la vie précoce mérite un examen plus approfondi.  

De plus, les mécanismes épigénétiques sont également apparus comme un substrat biologique plausible à travers lequel les expositions environnementales prénatales peuvent perturber le développement normal du cerveau et induire des effets durables sur le fonctionnement et le comportement du cerveau; par conséquent, des efforts supplémentaires devraient être concentrés sur l'examen de ces mécanismes et de leur relation avec le milieu de la vie.  

Enfin, étant donné que différents systèmes biologiques jouent un rôle important dans la fonction cérébrale, de futures études ciblant ces médiateurs pourraient améliorer notre compréhension de la physiopathologie de la SZ et du TSA et faciliter l'identification de nouvelles cibles spécifiques pour de futures stratégies thérapeutiques. 

Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jul 4. pii: S0149-7634(17)30972-7. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.07.001.

Prenatal exposure to environmental insults and enhanced risk of developing Schizophrenia and Autism Spectrum Disorder: Focus on biological pathways and epigenetic mechanisms

Cattane N¹, Richetto J², Cattaneoa A³.

Author information

1

Biological Psychiatry Unit, IRCCS Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, via Pilastroni 4, Brescia, Italy.

2

Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich-Vetsuisse, Zurich, Switzerland.

3

Biological Psychiatry Unit, IRCCS Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, via Pilastroni 4, Brescia, Italy; Stress, Psychiatry and Immunology Laboratory, Department of Psychological Medicine, Institute of Psychiatry, King's College London, London, 125 Coldharbour Lane, SE5 9NU, London, UK. Electronic address: annamaria.cattaneo@kcl.ac.uk.

Abstract

When considering neurodevelopmental disorders (NDDs), Schizophrenia (SZ) and Autism Spectrum Disorder (ASD) are considered to be among the most severe in term of prevalence, morbidity and impact on the society. Similar features and overlapping symptoms have been observed at multiple levels, suggesting common pathophysiological bases. Indeed, recent genome-wide association studies (GWAS) and epidemiological data report shared vulnerability genes and environmental triggers across the two disorders. In this review, we will discuss the possible biological mechanisms, including glutamatergic and GABAergic neurotransmissions, inflammatory signals and oxidative stress related systems, which are targeted by adverse environmental exposures and that have been associated with the development of SZ and ASD. We will also discuss the emerging role of the gut microbiome as possible interplay between environment, immune system and brain development. Finally, we will describe the involvement of epigenetic mechanisms in the maintenance of long-lasting effects of adverse environments early in life. This will allow us to better understand the pathophysiology of these NDDs, and also to identify novel targets for future treatment strategies.

KEYWORDS:

DNA methylation; autism; biological systems; brain development; epigenetics; inflammation; microbiota; neurodevelopmental disorders; prenatal infections; prenatal stress; schizophrenia

PMID:29981347

DOI:10.1016/j.neubiorev.2018.07.001

Comprendre les contributions de l'environnement à l'autisme: concepts causaux et état de la science

Aperçu: G.M.

La complexité du neurodéveloppement, la rapidité de la neurogenèse précoce et plus de 100 ans de recherche identifiant les influences environnementales sur le neurodéveloppement servent de toile de fond à la compréhension des facteurs qui influencent le risque et la gravité des "troubles du spectre de l'autisme".

Cette conférence, prononcée lors de la réunion annuelle de la Société internationale pour la recherche sur l'autisme en mai 2016, décrit les concepts de causalité, décrit la trajectoire de la recherche sur les facteurs non génétiques à partir des années 1960 et passe brièvement en revue l'état actuel de cette science.  

Les concepts causaux sont introduits, y compris les causes profondes; des pièges dans l'interprétation des tendances temporelles comme indices de facteurs étiologiques; des fenêtres de temps sensibles pour l'exposition; et les implications d'un modèle multi-factoriel de TSA. Un contexte historique présente les premières recherches sur les origines des TSA. La littérature épidémiologique des quinze dernières années est passée en revue brièvement mais de façon critique pour les rôles potentiels, par exemple, de la pollution atmosphérique, des pesticides, des plastiques, des vitamines prénatales, des facteurs de style de vie et de famille et des conditions obstétriques et métaboliques maternelles pendant la grossesse. Trois exemples tirés de l'étude de cas sur l'autisme et les risques liés à l'autisme sont étudiés pour illustrer les approches méthodologiques des principaux défis dans les études d'observation: captation de l'exposition environnementale; l'inférence causale lorsqu'un essai clinique contrôlé randomisé est soit contraire à l'éthique soit infaisable; et l'intégration des influences génétiques, épigénétiques et environnementales sur le développement.  

Les chercheurs concluent avec des réflexions sur les orientations futures, y compris l'exposition, les nouvelles technologies, le microbiome, l'interaction gène par l'environnement à l'ère des -omiques, et l'épigénétique comme interface de ces deux aspects.  

Comme l'environnement est malléable, cette recherche fait progresser l'objectif d'une vie productive et épanouissante pour tous les enfants, les adolescents et les adultes.

Autism Res. 2018 Mar 23. doi: 10.1002/aur.1938.

Understanding environmental contributions to autism: Causal concepts and the state of science

Hertz-Picciotto I¹, Schmidt RJ¹, Krakowiak P¹.

Author information

1

Department of Public Health Sciences, MIND Institute (Medical Investigations of Neurodevelopmental Disorders), University of California, Davis, Davis, California.

Abstract

The complexity of neurodevelopment, the rapidity of early neurogenesis, and over 100 years of research identifying environmental influences on neurodevelopment serve as backdrop to understanding factors that influence risk and severity of autism spectrum disorder (ASD). This Keynote Lecture, delivered at the May 2016 annual meeting of the International Society for Autism Research, describes concepts of causation, outlines the trajectory of research on nongenetic factors beginning in the 1960s, and briefly reviews the current state of this science. Causal concepts are introduced, including root causes; pitfalls in interpreting time trends as clues to etiologic factors; susceptible time windows for exposure; and implications of a multi-factorial model of ASD. An historical background presents early research into the origins of ASD. The epidemiologic literature from the last fifteen years is briefly but critically reviewed for potential roles of, for example, air pollution, pesticides, plastics, prenatal vitamins, lifestyle and family factors, and maternal obstetric and metabolic conditions during her pregnancy. Three examples from the case-control CHildhood Autism Risks from Genes and the Environment Study are probed to illustrate methodological approaches to central challenges in observational studies: capturing environmental exposure; causal inference when a randomized controlled clinical trial is either unethical or infeasible; and the integration of genetic, epigenetic, and environmental influences on development. We conclude with reflections on future directions, including exposomics, new technologies, the microbiome, gene-by-environment interaction in the era of -omics, and epigenetics as the interface of those two. As the environment is malleable, this research advances the goal of a productive and fulfilling life for all children, teen-agers and adults. Autism Res 2018. © 2018 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

LAY SUMMARY:

This Keynote Lecture, delivered at the 2016 meeting of the International Society for Autism Research, discusses evidence from human epidemiologic studies of prenatal factors contributing to autism, such as pesticides, maternal nutrition and her health. There is no single cause for autism. Examples highlight the features of a high-quality epidemiology study, and what comprises a compelling case for causation. Emergent research directions hold promise for identifying potential interventions to reduce disabilities, enhance giftedness, and improve lives of those with ASD.

© 2018 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:29573218

DOI: 10.1002/aur.1938

Troubles neurodéveloppementaux et substances toxiques pour l'environnement: l'épigénétique comme mécanisme sous-jacent

Aperçu: G.M.

La prévalence croissante des troubles du développement neurologique, en particulier les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), nécessite davantage de recherches sur l'identification des facteurs étiologiques et de risque. L'origine du développement de la santé et de la maladie (DOHaD) émet l'hypothèse que l'environnement pendant le développement du fœtus et de l'enfance affecte le risque de nombreuses maladies chroniques dans les derniers stades de la vie, y compris les troubles du développement neurologique. 

L'épigénétique, un terme décrivant des mécanismes qui provoquent des changements dans l'état chromosomique sans affecter les séquences d'ADN, est suggéré comme mécanisme sous-jacent, selon l'hypothèse de DOHaD.

Des études expérimentales et épidémiologiques suggèrent que l'exposition à des substances toxiques pour l'environnement prénatal est associée à des troubles du développement neurologique. En outre, il existe également des preuves que les substances toxiques pour l'environnement peuvent entraîner des altérations épigénétiques, notamment la méthylation de l'ADN. Dans cette revue, les chercheurs se sont concentrés d'abord sur la relation entre les troubles du développement neurologique et les substances toxiques pour l'environnement, en particulier le tabagisme maternel, les produits chimiques dérivés du plastique (bisphénol A et phtalates), les polluants organiques persistants et les métaux lourds. Ils examinent ensuite les études montrant les effets épigénétiques de ces facteurs environnementaux chez l'homme qui peuvent affecter le développement neurologique normal. 

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

La traduction de la conclusion de l'article se trouve à la fin de cette recension.

 

Int J Genomics. 2017;2017:7526592. doi: 10.1155/2017/7526592. Epub 2017 May 8.

Neurodevelopmental Disorders and Environmental Toxicants: Epigenetics as an Underlying Mechanism

Tran NQV¹, Miyake K¹.

Author information

1

Department of Health Sciences, Graduate School of Interdisciplinary Research, University of Yamanashi, 1110, Shimokato, Chuo, Yamanashi 409-3898, Japan.

Abstract

The increasing prevalence of neurodevelopmental disorders, especially autism spectrum disorders (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), calls for more research into the identification of etiologic and risk factors. The Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD) hypothesizes that the environment during fetal and childhood development affects the risk for many chronic diseases in later stages of life, including neurodevelopmental disorders. Epigenetics, a term describing mechanisms that cause changes in the chromosome state without affecting DNA sequences, is suggested to be the underlying mechanism, according to the DOHaD hypothesis. Moreover, many neurodevelopmental disorders are also related to epigenetic abnormalities. Experimental and epidemiological studies suggest that exposure to prenatal environmental toxicants is associated with neurodevelopmental disorders. In addition, there is also evidence that environmental toxicants can result in epigenetic alterations, notably DNA methylation. In this review, we first focus on the relationship between neurodevelopmental disorders and environmental toxicants, in particular maternal smoking, plastic-derived chemicals (bisphenol A and phthalates), persistent organic pollutants, and heavy metals. We then review studies showing the epigenetic effects of those environmental factors in humans that may affect normal neurodevelopment.

PMID: 28567415

PMCID: PMC5439185

DOI: 10.1155/2017/7526592

 

6. Conclusion and Perspective

En résumé, un certain nombre de recherches ont souligné la relation entre l'exposition in utero aux toxines environnementales et une augmentation du risque de troubles du développement neurologique; Plusieurs lignes de recherche décrivent les changements dans les marqueurs épigénétiques, principalement sur la méthylation de l'ADN. Bien que certaines études révèlent des changements épigénétiques dans les gènes liés au développement neurologique [158, 172], on ne sait pas s'il existe une relation entre les altérations épigénétiques induites par les toxines environnementales et les troubles neurodéveloppementaux associés. L'hypothèse de DOHaD en particulier repose principalement sur des études épidémiologiques de cohorte et propose l'épigénétique comme mécanisme sous-jacent. Il est donc important pour d'autres études de cohortes de se concentrer sur les altérations épigénétiques de gènes spécifiques liés aux troubles du développement neurologique, afin de clarifier les voies étiologiques. Une étude sur la méthylation du gène du récepteur de l'ocytocine (OXTR), par exemple, a révélé que la méthylation de l'OXTR plus élevée à la naissance, qui est associée au comportement anormal de la mère, à la psychopathologie et à l'utilisation de substances, est liée à des traits plus insensibles et insouciants [208].

In summary, a number of research have pointed out the relationship between in utero exposure to environmental toxicants and an increase in the risk of neurodevelopmental disorders; several lines of research describe the changes in epigenetic markers, mainly on DNA methylation. Although some studies reveal epigenetic changes in neurodevelopment-related genes [158, 172], it is unclear whether there is a relationship between the epigenetic alterations induced by environmental toxicants and the related neurodevelopmental disorders. The DOHaD hypothesis in particular is mainly based on cohort epidemiological studies and proposes epigenetics as its underlying mechanism. It is therefore important for further cohort studies to focus on epigenetic alterations of specific genes related to neurodevelopmental disorders, in order to clarify the etiological pathways. One study on oxytocin receptor (OXTR) gene methylation, for example, found that higher OXTR methylation at birth, which is associated with maternal abnormal behavior, psychopathology, and substance use, is related to higher callous-unemotional traits [208].En plus des résultats épidémiologiques, qui soulignent les changements présumés dans l'épigénome, des études expérimentales nécessitent d'entériner ces changements qui sont la conséquence de substances toxiques pour l'environnement et sont les cataliseurs des troubles du développement neurologique. Ces études, cependant, devront faire face à des difficultés dans la modélisation du développement neurologique, en particulier chez l'humain, le génome sous-jacent qui peut avoir une influence sur la susceptibilité aux substances toxiques pour l'environnement, ainsi que la manifestation pour les changements épigénétiques des cibles visées. Les modèles animaux ont été utilisés dans les études sur les phénotypes, les changements pathologiques et l'hérédité due à l'exposition prénatale et périnatale des substances toxiques pour l'environnement, telles qu'elles ont été examinées dans la section 3.1 de ce document. Le modèle de souris existant pour les troubles du développement neurologique (examen de [209]) a fourni des outils indispensables pour étudier les effets des toxiques sur le génotype vulnérable. Néanmoins, les différences dans la biologie sous-jacente entre la souris et l'homme peuvent tromper les altérations épigénétiques après exposition à des substances toxiques pour l'environnement. Les progrès récents dans les iPSC fourniraient un matériel puissant pour surmonter ces obstacles. En outre, les iPSC ont des avantages dans les deux sens: ils peuvent être reprogrammés par les patients et ainsi obtenir le génotype susceptible; Inversement, ils peuvent être différenciés en plusieurs types de cellules, y compris les cellules neuronales et représentent le processus de développement neuronal bien que les méthodes de différenciation soient encore différentes entre les laboratoires. Une étude récente, par exemple, utilisant iPSC a révélé que le chlorpyrifos, un potentiel de POP [210], a réduit la régulation des gènes de la neurogénèse au cours du processus de différenciation neurale [211]. L'édition du génome a été en recherche depuis des décennies et a été utilisée de manière productive; L'édition de l'epigenome, d'autre part, est tout simplement à ses débuts. Des progrès récents ont impliqué l'utilité de CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) et Cas9 (protéine 9 associée à CRISPR) fusionnées avec une enzyme de modification épigénétique telle que TET1, DNMT1 ou histone acetyltransferase p300 pour l'édition de l'épigénome [212, 213]. L'application de ces outils fournira de solides preuves pour la relation entre les épimutations et les maladies. 

In addition to epidemiological findings, which will point out the suspected changes in epigenome, experimental studies are in need to endorse such changes which are the consequence of environmental toxicants and are the inceptions of neurodevelopmental disorders. These studies, however, will have to face difficulties in modeling the neurodevelopment especially in human, the underlying genome that may have influence on the susceptibility to environmental toxicants, as well as the demonstration for epigenetic changes at desired targets. Animal models have been used in studies for phenotypes, pathological changes, and the inheritability due to prenatal and perinatal exposure of environmental toxicants as reviewed in Section 3.1 of this paper. The existed mouse model for neurodevelopmental disorders (review in [209]) further supplied indispensable tools for investigating effects of toxicants on vulnerable genotype. Nevertheless, the differences in the underlying biology between mouse and human may deceive the epigenetic alterations after exposure to environment toxicants. The recent advances in iPSCs would provide a powerful material to overcome those barriers. Moreover, iPSCs have advantages in both directions: they can be reprogrammed from patients, and thus obtain the susceptible genotype; reversely, they can be differentiated into many cell types including neuronal cells and represent the process of neural development although the differentiation methods are still different between laboratories. A recent study, for instance, using iPSC found that chlorpyrifos, a potential POP [210], downregulated of neurogenesis genes during neural differentiation process [211]. Genome editing has been in research for decades and used productively; epigenome editing, on the other hand, is just in its beginning. Recent progresses have implicated the utility of CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) and Cas9 (CRISPR-associated protein 9) fused with epigenetic modifying enzyme such as TET1, DNMT1, or histone acetyltransferase p300 for epigenome editing [212, 213]. The application of these tools will provide strong evidences for the relationship between epimutations and diseases.Dans cette revue, on discute de plusieurs substances toxiques pour l'environnement: la fumée de tabac, les BPA et les phtalates dérivés de plastique, les POP et les métaux lourds, qui ont fait l'objet d'une enquête depuis des décennies. En plus des développements de l'industrie, de plus en plus de substances toxiques sont identifiées. D'autres études sont donc nécessaires pour étudier la relation entre les toxiques environnementaux nouvellement identifiés tels que les particules (PM2.5) et les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), qui ont récemment été soupçonnés d'avoir un impact négatif sur le développement du fœtus [214]. En plus de l'exposition prénatale à l'environnement toxique, un examen récent a porté sur les troubles du développement neurologique, en particulier le TEA, le TDAH et la schizophrénie, et a décrit que la susceptibilité des troubles du développement neurologique à l'exposition toxique n'est pas limitée à la période gestationnelle mais s'étend à la période postnatale [215 ]. Comme décrit précédemment, les mécanismes épigénétiques, en particulier la méthylation de l'ADN, sont supposés être le mécanisme qui sous-tend l'effet des toxiques sur le développement neurologique. Chez les mammifères, les séquences d'ADN sont méthylées principalement dans les sites CpG et le processus de reprogrammation de la méthylisation CpG se produit pendant la période prénatale [216]. Cependant, la méthylation non-CpG (CpA, CpC et CpT) a également été détectée, la plus abondante dans les cellules souches et le cerveau des souris et des humains, et a eu des fonctions dans la régulation de l'expression des gènes et peut-être un rôle dans l'empreinte génomique [217 , 218]. En outre, la méthylation non-CpG était plus abondante que la méthylisation du CpG dans les neurones et, de manière intéressante, le pourcentage de sites de méthylation non-CpG a augmenté pendant la période postnatale de 0 à 5 ans [153]. Par conséquent, le rôle de la méthylation non-CpG dans les troubles du développement neurologique n'est toujours pas clair. Étant donné que l'exposition postnatale aux substances toxiques pour l'environnement augmente également le risque de troubles du développement neurologique, il est raisonnable de considérer les modifications de la méthylation de l'ADN dans les sites non-CpG sous l'effet de substances toxiques pour l'environnement. Enfin, comme mentionné ci-dessus, il y a un manque de recherche axée sur l'héritage épigénétique transgénérationnel des troubles du développement neurologique induits par les toxines environnementales. L'obtention de connaissances dans l'hérédité de l'altération épigénétique par des substances toxiques pour l'environnement aidera énormément à la progression du diagnostic et à la prévention des troubles du développement neurologique.

In this review, we discuss several environmental toxicants: tobacco smoke, plastic-derived BPA and phthalates, POPs, and heavy metals, which have been under investigation for decades. Hand in hand with industry developments, more and more toxicants are identified. Further studies are thus needed to investigate the relationship between newly identified environmental toxicants such as particulate matter (PM2.5) and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), which were recently suspected to have a negative impact on fetal development [214]. In addition to prenatal environmental toxicant exposure, a recent review focused on neurodevelopmental disorders, particularly ASD, ADHD, and schizophrenia, and described that the susceptibility of neurodevelopmental disorders to toxicant exposure is not limited to the gestational period but extends into the postnatal period [215]. As described earlier, epigenetic mechanisms, especially DNA methylation, are assumed to be the mechanism underlying the effect of toxicants on neurodevelopment. In mammals, DNA sequences are methylated mostly at CpG sites and the reprogramming process of CpG methylation occurs during the prenatal period [216]. However, non-CpG methylation (CpA, CpC, and CpT) has also been detected, most abundant in stem cells and the brain of mice and humans, and found to have functions in regulating gene expression and possibly a role in genomic imprinting [217, 218]. Moreover, non-CpG methylation was found to be more abundant than CpG methylation in neurons and, interestingly, the percentage of non-CpG methylation sites increased during the postnatal period from 0 to 5 years [153]. Therefore, the role of non-CpG methylation in neurodevelopmental disorders is still unclear. As postnatal exposure to environmental toxicants also increases the risk of neurodevelopmental disorders, it is reasonable to consider the changes of DNA methylation at non-CpG sites under the effect of environmental toxicants. Lastly, as mentioned above, there is a lack of research focus on the transgenerational epigenetic inheritance of environmental toxicant-induced neurodevelopmental disorders. Gaining knowledge in the inheritability of epigenetic alteration by environmental toxicants will immensely aid in the progress of diagnosis and prevention of neurodevelopmental disorders.

Les facteurs maternels qui induisent des changements épigénétiques contribuent aux troubles neurologiques chez les descendants

Aperçu: G.M.

Il est bien établi que la régulation des facteurs épigénétiques, y compris la réorganisation chromatique, les modifications des histones, la méthylation de l'ADN et la régulation des ARNm, est essentielle au développement normal et au fonctionnement du cerveau humain. Il existe un certain nombre de facteurs maternels qui influencent les voies épigénétiques telles que le mode de vie, y compris le régime alimentaire, la consommation d'alcool et le tabagisme, ainsi que l'âge et les infections (virales ou bactériennes). Les altérations génétiques et métaboliques telles que l'obésité, le diabète sucré gestationnel (GDM) et le thyroïdisme modifient les mécanismes épigénétiques, contribuant ainsi aux troubles du développement neurologique (ND) tels que les anomalies du tube neural embryonnaire (MTN), l'autisme, le syndrome de Down, le syndrome de Rett et l'apparition tardive des déficits neuropsychologiques. Cet examen décrit de manière exhaustive les résultats récents dans le paysage épigénétique contribuant à la modification des profils moléculaires résultant du ND. De plus, les auteurs discutent des voies potentielles pour des recherches futures afin d'identifier les marqueurs diagnostiques et les épi-médicaments thérapeutiques pour inverser ces anomalies dans le cerveau, car les marques épigénétiques sont de nature plastique et réversibles.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Genes (Basel). 2017 May 24;8(6). pii: E150. doi: 10.3390/genes8060150.

Maternal Factors that Induce Epigenetic Changes Contribute to Neurological Disorders in Offspring

Banik A¹, Kandilya D², Ramya S³, Stünkel W⁴, Chong YS⁵, Dheen ST⁶.

Author information

1

Department of Anatomy, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117594, Singapore. antab@nus.edu.sg

2

Department of Anatomy, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117594, Singapore. e0001953@u.nus.edu.

3

Department of Anatomy, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117594, Singapore. a0123640@u.nus.edu.

4

Singapore Institute of Clinical Sciences, A*STAR, Singapore 117609, Singapore. walter_stunkel@sics.a-star.edu.sg.

5

Department of Obstetrics and Gynaecology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 119228, Singapore. yap_seng_chong@nuhs.edu.sg.

6

Department of Anatomy, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117594, Singapore. antstd@nus.edu.sg.

Abstract

It is well established that the regulation of epigenetic factors, including chromatic reorganization, histone modifications, DNA methylation, and miRNA regulation, is critical for the normal development and functioning of the human brain. There are a number of maternal factors influencing epigenetic pathways such as lifestyle, including diet, alcohol consumption, and smoking, as well as age and infections (viral or bacterial). Genetic and metabolic alterations such as obesity, gestational diabetes mellitus (GDM), and thyroidism alter epigenetic mechanisms, thereby contributing to neurodevelopmental disorders (NDs) such as embryonic neural tube defects (NTDs), autism, Down's syndrome, Rett syndrome, and later onset of neuropsychological deficits. This review comprehensively describes the recent findings in the epigenetic landscape contributing to altered molecular profiles resulting in NDs. Furthermore, we will discuss potential avenues for future research to identify diagnostic markers and therapeutic epi-drugs to reverse these abnormalities in the brain as epigenetic marks are plastic and reversible in nature.

KEYWORDS:

attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD); epigenetics; fetal development; lifestyle; maternal factors; neurodevelopmental disorders

PMID: 28538662

DOI: 10.3390/genes8060150

Revue sur l'impact de l'obésité maternelle sur la fonction cognitive et la santé mentale de la progéniture

Aperçu: G.M.

À l'échelle mondiale, plus de 20% des femmes en âge de procréer sont actuellement estimées obèses. Les enfants nés de mères obèses risquent davantage de développer l'obésité, les maladies coronariennes, du diabète, des accidents vasculaires cérébraux et de l'asthme à l'âge adulte. L'augmentation des données cliniques et expérimentales suggère que l'obésité maternelle affecte également la santé et la fonction du cerveau de la progéniture tout au long de la vie. Cette revue   résume les résultats actuels des études sur les humains et les animaux qui détaillent l'impact de l'obésité maternelle sur les aspects de l'apprentissage, de la mémoire, de la motivation, des troubles affectifs, du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité des "troubles du spectre de l'autisme" et de la neurodégénérescence chez les descendants. Les mécanismes épigénétiques qui peuvent contribuer à cette interaction mère-enfant sont également discutés.

Int J Mol Sci. 2017 May 19;18(5). pii: E1093. doi: 10.3390/ijms18051093.

A Review of the Impact of Maternal Obesity on the Cognitive Function and Mental Health of the Offspring

Contu L¹, Hawkes CA².

Author information

1

School of Life, Health and Chemical Sciences, Science, Technology, Engineering and Mathematics (STEM) Faculty, Open University, Walton Hall, Milton Keynes MK7 6AA, UK. laura.contu@open.ac.uk.

2

School of Life, Health and Chemical Sciences, Science, Technology, Engineering and Mathematics (STEM) Faculty, Open University, Walton Hall, Milton Keynes MK7 6AA, UK. cheryl.hawkes@open.ac.uk.

Abstract

Globally, more than 20% of women of reproductive age are currently estimated to be obese. Children born to obese mothers are at higher risk of developing obesity, coronary heart disease, diabetes, stroke, and asthma in adulthood. Increasing clinical and experimental evidence suggests that maternal obesity also affects the health and function of the offspring brain across the lifespan. This review summarizes the current findings from human and animal studies that detail the impact of maternal obesity on aspects of learning, memory, motivation, affective disorders, attention-deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorders, and neurodegeneration in the offspring. Epigenetic mechanisms that may contribute to this mother-child interaction are also discussed.

PMID: 28534818

DOI: 10.3390/ijms18051093

Epigénétique du trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA ), l'un des troubles neurodéveloppementaux de l'enfance (NDD) les plus courants, est diagnostiqué chez 1 enfant sur 68. Le TSA est incroyablement hétérogène à la fois cliniquement et étiologiquement. L'etiopathogenèse des TSA est connue pour être complexe, y compris les facteurs génétiques, environnementaux et épigénétiques. Les marques épigénétiques normales modifiables par la génétique et l'exposition à l'environnement peuvent entraîner des altérations épigénétiques qui perturbent la régulation de l'expression des gènes, ce qui affecte négativement les voies biologiques importantes pour le développement du cerveau. 

Cette étude vise à résumer certaines des recherches importantes qui soutiennent un rôle de l'épigénétique dans le mécanisme moléculaire sous-jacent des TSA. Elle fournit des preuves du travail dans la génétique, des expositions environnementales et, enfin, des études plus récentes visant à déterminer directement les schémas épigénétiques spécifiques aux TSA , en se concentrant principalement sur la méthylation de l'ADN (ADNm). Enfin, elle aborde brièvement certaines des implications de la recherche actuelle sur les cibles épigénétiques potentielles pour la thérapeutique et les avenues novatrices pour les travaux futurs

Adv Exp Med Biol. 2017;978:63-90. doi: 10.1007/978-3-319-53889-1_4.

Epigenetics of Autism Spectrum Disorder

Siu MT¹, Weksberg R^2,3,4,5.

Author information

1

Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Canada.

2

Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Canada. rweksb@sickkids.ca.

3

Division of Clinical and Metabolic Genetics, The Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Canada. rweksb@sickkids.ca.

4

Department of Paediatrics, University of Toronto, Toronto, ON, M5S 1A1, Canada. rweksb@sickkids.ca.

5

Institute of Medical Science, University of Toronto, Toronto, ON, M5S 1A8, Canada. rweksb@sickkids.ca.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD), one of the most common childhood neurodevelopmental disorders (NDDs), is diagnosed in 1 of every 68 children. ASD is incredibly heterogeneous both clinically and aetiologically. The etiopathogenesis of ASD is known to be complex, including genetic, environmental and epigenetic factors. Normal epigenetic marks modifiable by both genetics and environmental exposures can result in epigenetic alterations that disrupt the regulation of gene expression, negatively impacting biological pathways important for brain development. In this chapter we aim to summarize some of the important literature that supports a role for epigenetics in the underlying molecular mechanism of ASD. We provide evidence from work in genetics, from environmental exposures and finally from more recent studies aimed at directly determining ASD-specific epigenetic patterns, focusing mainly on DNA methylation (DNAm). Finally, we briefly discuss some of the implications of current research on potential epigenetic targets for therapeutics and novel avenues for future work.

PMID: 28523541

DOI: 10.1007/978-3-319-53889-1_4

Mécanismes épigénétiques et transgénérationnels dans les troubles neurodéveloppementés par les infections

Traduction: G.M.

L'infection prénatale est un facteur de risque environnemental pour divers troubles du cerveau avec des composants neurodéveloppementaux, y compris le trouble du spectre de l'autisme et la schizophrénie. 

Les découvertes récentes dans ces modèles précliniques suggèrent que les modifications épigénétiques peuvent être un mécanisme moléculaire critique par lequel l'activation immunitaire prénatale peut mener des changements dans le développement et les fonctions du cerveau, même à travers les générations. 

L'identification des mécanismes épigénétiques et transgénérationnels dans les troubles du développement neurologique médié par les infections semble pertinente pour les troubles du cerveau indépendamment des classifications diagnostiques existantes et peut aider à identifier des modèles complexes de transmission de la maladie transgénérationnelle au-delà des héritages génétiques. La prise en compte des antécédents infectieux ancestrales peut être d'un grand intérêt clinique et peut être essentielle pour développer de nouvelles stratégies de traitement préventif contre les troubles neurodéveloppementés par les infections.

Transl Psychiatry. 2017 May 2;7(5):e1113. doi: 10.1038/tp.2017.78.

Epigenetic and transgenerational mechanisms in infection-mediated neurodevelopmental disorders

Weber-Stadlbauer U¹.

Author information

1

Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich-Vetsuisse, Zurich, Switzerland.

Abstract

Prenatal infection is an environmental risk factor for various brain disorders with neurodevelopmental components, including autism spectrum disorder and schizophrenia. Modeling this association in animals shows that maternal immune activation negatively affects fetal brain development and leads to the emergence of behavioral disturbances later in life. Recent discoveries in these preclinical models suggest that epigenetic modifications may be a critical molecular mechanism by which prenatal immune activation can mediate changes in brain development and functions, even across generations. This review discusses the potential epigenetic mechanisms underlying the effects of prenatal infections, thereby highlighting how infection-mediated epigenetic reprogramming may contribute to the transgenerational transmission of pathological traits. The identification of epigenetic and transgenerational mechanisms in infection-mediated neurodevelopmental disorders appears relevant to brain disorders independently of existing diagnostic classifications and may help identifying complex patterns of transgenerational disease transmission beyond genetic inheritance. The consideration of ancestral infectious histories may be of great clinical interest and may be pivotal for developing new preventive treatment strategies against infection-mediated neurodevelopmental disorders.

PMID: 28463237

DOI: 10.1038/tp.2017.78