Aperçu: G.M.
Contexte:
Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par son impact social important et sa forte héritabilité. La dernière méta-analyse de l'ASD GWAS (études d'association pangénomique) a révélé l'association de plusieurs SNP (singlenucleotide polymorphisms) répliqués dans des ensembles supplémentaires d'échantillons indépendants. Cependant, les statistiques résumées de GWAS peuvent être utilisées pour effectuer une analyse génétique (GBA). La GBA permet de combiner toutes les informations génétiques du gène pour créer une statistique unique (valeur p pour chaque gène). Ainsi, PASCAL (algorithme de notation Pathway), un nouvel outil de BGA, a été appliqué aux statistiques récapitulatives de la dernière méta-analyse du TSA . L’approche GBA (tester le gène en tant qu’unité) offre l’avantage d’avoir une vision précise des mécanismes biologiques des TSA. Par conséquent, une analyse de réseau de gènes et une analyse d'enrichissement pour les termes KEGG et GO ont été effectuées. GENE2FUNC a été utilisé pour créer des cartes thermiques d'expression génique et pour effectuer une analyse de l'expression différentielle (DEA) sur des tissus GTEx v7 et des données Brainspan. dbMDEGA a été utilisé pour effectuer une analyse DEG entre des échantillons de contrôle du cerveau et du cerveau pour les gènes associés et les interacteurs.
Résultats:
PASCAL a identifié les loci suivants associés aux TSA: XRN2, NKX2-4, PLK1S1, KCNN2, NKX2-2, CRHR1-IT1, C8orf74 et LOC644172. Bien que certains de ces gènes aient déjà été décrits par MAGMA (XRN2, PLK1S1 et KCNN2), PASCAL a été utile pour mettre en évidence des gènes supplémentaires. La caractérisation biologique des gènes associés aux TSA et de leurs interacteurs a démontré l'association de plusieurs termes GO et KEGG. De plus, l'analyse DEA a révélé plusieurs clusters régulés à la hausse et à la baisse. En outre, de nombreux gènes associés aux TSA et leurs interacteurs ont montré une association avec des ensembles de données d'expression du TSA.
Conclusions:
Cette étude identifie plusieurs associations au niveau des gènes dans les TSA. La plupart d’entre eux avaient déjà été signalés par MAGMA. Ce fait prouve que PASCAL est un outil GBA efficace pour extraire des informations supplémentaires des versions précédentes de GWAS. De plus, cette étude a caractérisé pour la première fois le rôle biologique des gènes associés aux TSA dans les régions du cerveau, les stades du développement neurologique et les ensembles de données sur l'expression des gènes des TSA.
Front Genet. 2019 Aug 9;10:733. doi: 10.3389/fgene.2019.00733. eCollection 2019.
Novel Gene-Based Analysis of ASD GWAS: Insight Into the Biological Role of Associated Genes
Author information
- 1
- Grupo de Medicina Xenómica, Fundación Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (FIDIS), Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CIMUS), Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain.
- 2
- Grupo de Medicina Genómica, CIBERER, CIMUS (Centre for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain.
Abstract
Background: Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by its significant social impact and high heritability. The latest meta-analysis of ASD GWAS (genome-wide association studies)
has revealed the association of several SNPs that were replicated in
additional sets of independent samples. However, summary statistics from
GWAS can be used to perform a gene-based analysis (GBA). GBA allows to
combine all genetic information across the gene to create a single
statistic (p-value for each gene). Thus, PASCAL (Pathway scoring algorithm),
a novel GBA tool, has been applied to the summary statistics from the
latest meta-analysis of ASD. GBA approach (testing the gene as a unit)
provides an advantage to perform an accurate insight into the biological
ASD mechanisms. Therefore, a gene-network analysis and an enrichment
analysis for KEGG and GO terms were carried out. GENE2FUNC was used to
create gene expression heatmaps and to carry out differential expression
analysis (DEA) across GTEx v7 tissues and Brainspan data. dbMDEGA was
employed to perform a DEG analysis between ASD and brain control samples
for the associated genes and interactors. Results: PASCAL has identified the following loci associated with ASD: XRN2, NKX2-4, PLK1S1, KCNN2, NKX2-2, CRHR1-IT1, C8orf74 and LOC644172. While some of these genes were previously reported by MAGMA (XRN2, PLK1S1, and KCNN2),
PASCAL has been useful to highlight additional genes. The biological
characterization of the ASD-associated genes and their interactors have
demonstrated the association of several GO and KEGG terms. Moreover, DEA
analysis has revealed several up- and down-regulated clusters. In
addition, many of the ASD-associated genes and their interactors have
shown association with ASD expression datasets. Conclusions: This
study identifies several associations at a gene level in ASD. Most of
them were previously reported by MAGMA. This fact proves that PASCAL is
an efficient GBA tool to extract additional information from previous
GWAS. In addition, this study has characterized for the first time the
biological role of the ASD-associated genes across brain regions,
neurodevelopmental stages, and ASD gene-expression datasets.
- PMID:31447886
- PMCID:PMC6696953
- DOI:10.3389/fgene.2019.00733
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