Traduction: G.M.
Dysfonction mitochondriale chez des souris haplo-insuffisantes en PTEN avec des déficits sociaux et des comportements répétitifs: Interaction entre Pten et p53
Napoli E , Ross-Inta C , S Wong , Hung C , Y Fujisawa , Sakaguchi D , J Angelastro , Omanska-Klusek A , R Schoenfeld , Giulivi C .
Source
Département des biosciences moléculaires, Faculté de médecine vétérinaire de l'Université de Californie à Davis, Davis, Californie, Etats-Unis d'Amérique.
Résumé
L'étiologie des comportements sociaux aberrants souligne constamment à une forte composante polygénique fondamentaux impliqués dans les voies de développement, avec la possibilité d'être améliorée par des défauts dans la bioénergétique.
À cette fin, l'apparition de déficits sociaux et les résultats mitochondriales ont été évalués chez des souris haplo-insuffisantes par conditionnement PTEN (Phosphatase et homologue de tensine), dans lequel un seul allèle a été sélectivement arraché dans les tissus neuronaux.
Les mutations du gène PTEN ont été liés à la maladie d'Alzheimer et aux troubles syndromiques du spectre autistique, entre autres.
A 4-6 semaines d'âge, l'insuffisance Pten conduit à l'augmentation de plusieurs activités mitochondriales complexes (II-III, IV et V) ne s'accompagne pas d'augmentation de la masse mitochondriale, compatible avec une activation de la voie PI3K/Akt, dont Pten est un modulateur négatif.
A 8-13 semaines d'âge, les souris haplo-insuffisantes en PTEN n'ont pas montré d'importants troubles du comportement ou des changements dans les résultats mitochondriales, mais en 20-29 semaines, elles ont affiché un comportement social anormal (l'évitement social, incapacité à reconnaître la souris familière, et l'auto répétitif -toilettage), une macrocéphalie, une augmentation du stress oxydatif, une diminution de la cytochrome c oxydase (CCO) d'activité (50%) et une augmentation des suppressions d'ADNmt dans le cervelet et l'hippocampe.
Le dysfonctionnement mitochondrial est le résultat d'une régulation négative la voie de signalisation de p53 évaluée par l'expression de p21 faible teneur en protéines (65% des témoins) et le chaperon CCO SCO2 (47% des contrôles), deux cibles de p53 en aval.
Ce mécanisme a été confirmé dans Pten déficientes neurones du striatum et, des cellules HCT 116 avec un dosage différent du gène p53.
Ces résultats suggèrent un mécanisme pathogène unique de l'axe Pten-p53 chez la souris avec le comportement social anormal : la perte de PTEN (via p53) altère la fonction mitochondriale induite par un assemblage défectueux début du CCO et plus tard renforcée par l'accumulation des suppressions d'ADNmt.
En accord avec nos résultats, la carence (i) en SCO2 et/ou des défauts d'activité ACO ont été rapportés chez des patients avec des troubles d'apprentissage, dont l'autisme et (ii) des protéines mutées dans les TSA ont été trouvés comme étant associées des voies de signalisation de p53.
(Note de traduction : L'haplo-insuffisance correspond à une mutation dominante sur l'un des allèles résultant en une perte totale de fonction en raison de la quantité insuffisante de la protéine de type sauvage codé par l'allèle normal sur l'autre haplotype (voir aussi dominant négatif).
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