Inherited genetic variants in autism-related CNTNAP2 show perturbed trafficking and ATF6 activation

Traduction: G.M.

Des variants génétiques hérités CNTNAP2 liés à l'autisme  montrent un trafic perturbé et une activation de ATF6

Falivelli G , De Jaco A , Favaloro FL , Kim H , J Wilson , Dubi N , Ellisman MH , Abrahams BS , Taylor P , D Comoletti .

Source

Département de pharmacologie, École Skaggs de pharmacie et de sciences pharmaceutiques, Université de Californie à San Diego, La Jolla, CA 92093 États-Unis.

Résumé

Bien que la variation génétique dans les gènes codant pour des protéines d'adhérence synaptiques aient été associés à des troubles du spectre autistique, l'un des gènes les plus constamment répliqué a été CNTNAP2, codant pour la contactin-associated protein-like 2 (CASPR2), une protéine transmembranaire multidomaine de la superfamille des neurexines.

En microscopie immunofluorescente confocale et avec des techniques biochimiques complémentaires, nous avons comparé des CASPR2 de type libre à douze mutations ponctuelles identifiées chez les personnes avec autisme. Contrairement à la protéine de type libre, localisée à la surface cellulaire, quelques-uns des protéines mutantes montrent une modification de la disposition cellulaire.En particulier, CASPR2-D1129H est largement retenue dans le réticulum endoplasmique en cellules HEK-293 et ​​dans les neurones hippocampiques.

BiP/Grp78, calnexine et ERp57, chaperons clés du réticulum endoplasmique, semblent être responsables de la rétention de ce mutant et de l'activation d'une voie de signalisation de la réponse des protéines dépliées.La présence de cette mutation diminue également l'expression et active la dégradation proteosomale. Une mutation déplacement du cadre qui provoque une forme d'épilepsie syndromique (CASPR2-1253 *), se traduit par une protéine sécrétée avec pliage en apparence normale et oligomérisation.

Prises ensemble, ces données indiquent que CASPR2-D1129H présente de sévères anomalies de trafic et CASPR2-1253* est une protéine sécrétée soluble, ce qui suggère que les fonctions de structure ou de signalisation de la forme membranaire captif sont perdues.

Nos données confirment une architecture génétique complexe dans laquelle de multiples facteurs de risque distincts interagissent avec les autres pour façonner le risque d'autisme et sa forme.