Enquêtes protéomiques sur le cerveau autistique identifient des processus pathogénétiques connus et nouveaux

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont un ensemble de conditions neurodéveloppementales hétérogènes définies par des déficiences de la communication sociale et des comportements, intérêts ou activités limités et répétitifs. Seule une minorité de cas de TSA ont une étiologie définitive et la pathogénie de la plupart des TSA est mal comprise. 

Nous avons émis l'hypothèse qu'une analyse globale des protéomes des cerveaux de personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA) par rapport au cerveau de contrôle, qui n'avait pas encore été réalisée, fournirait des données importantes pour mieux comprendre la neurobiologie sous-jacente de l'autisme. 

Dans cette étude, nous avons caractérisé les protéomes de deux régions du cerveau, la région de Brodmann 19 (BA19) et le cervelet inférieur inférieur (CII), à partir de cas de TSA idiopathiques soigneusement sélectionnés et de contrôles appariés utilisant la spectrométrie de masse HPLC-tandem sans marqueur. 

Les données ont révélé des différences marquées entre les protéomes du TSA et du cerveau contrôle pour les deux régions du cerveau. Contrairement aux analyses transcriptomiques antérieures utilisant les cortex frontal et temporal, notre analyse protéomique n’a toutefois pas permis de prendre en charge les différences d’expression des gènes régionaux atténuant les TSA. Les analyses bioinformatiques des protéines différentiellement exprimées entre les cas et les témoins ont mis en évidence des voies canoniques impliquant la signalisation des récepteurs du glutamate et la détoxification induite par le glutathion dans les cellules BA19 et CB; d'autres voies telles que la signalisation cellulaire de Sertoli et l'oxydation des acides gras ont été spécifiquement enrichies en BA19 ou CB, respectivement. 

L'analyse de réseau des deux régions du cerveau TSA a révélé une régulation positive de plusieurs protéines membranaires pré-et post-synaptiques, notamment des canaux ioniques glutamatergiques et des protéines associées, une régulation positive des protéines impliquées dans la signalisation du calcium intracellulaire et une régulation négative des protéines de neurofilament , avec DLG4 et MAPT comme protéines centrales majeures dans les réseaux d’interaction des protéines BA19 et CB, respectivement. L’analyse des régulateurs en amont suggère que les protéines associées à la neurodégénérescence dirigent l’expression différentielle des protéines pour les TSA chez BA19 et CB. 

Globalement, les données protéomiques fournissent un support pour les voies dysrégulées partagées et les régulateurs en amont de deux régions cérébrales du cerveau des personnes avec un dTSA , suggérant une pathophysiologie commune des TSA ayant une expression régionale distincte.

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Sci Rep. 2019 Sep 11;9(1):13118. doi: 10.1038/s41598-019-49533-y.

Proteomic Investigations of Autism Brain Identify Known and Novel Pathogenetic Processes

Abraham JR¹, Szoko N¹, Barnard J², Rubin RA³, Schlatzer D⁴, Lundberg K⁴, Li X⁴, Natowicz MR^5,6.

Author information

1

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44195, USA.

2

Department of Quantitative Health Sciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, 44195, USA.

3

Department of Mathematics, Whittier College, Whittier, CA, 90602, USA.

4

Center for Proteomics, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44106, USA.

5

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44195, USA. natowim@ccf.org.

6

Pathology and Laboratory Medicine, Genomic Medicine, Neurological and Pediatrics Institutes, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, 44195, USA. natowim@ccf.org.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a set of heterogeneous neurodevelopmental conditions defined by impairments in social communication and restricted, repetitive behaviors, interests or activities. Only a minority of ASD cases are determined to have a definitive etiology and the pathogenesis of most ASD is poorly understood. We hypothesized that a global analysis of the proteomes of human ASD vs. control brain, heretofore not done, would provide important data with which to better understand the underlying neurobiology of autism. In this study, we characterized the proteomes of two brain regions, Brodmann area 19 (BA19) and posterior inferior cerebellum (CB), from carefully selected idiopathic ASD cases and matched controls using label-free HPLC-tandem mass spectrometry. The data revealed marked differences between ASD and control brain proteomes for both brain regions. Unlike earlier transcriptomic analyses using frontal and temporal cortex, however, our proteomic analysis did not support ASD attenuating regional gene expression differences. Bioinformatic analyses of the differentially expressed proteins between cases and controls highlighted canonical pathways involving glutamate receptor signaling and glutathione-mediated detoxification in both BA19 and CB; other pathways such as Sertoli cell signaling and fatty acid oxidation were specifically enriched in BA19 or CB, respectively. Network analysis of both regions of ASD brain showed up-regulation of multiple pre- and post-synaptic membrane or scaffolding proteins including glutamatergic ion channels and related proteins, up-regulation of proteins involved in intracellular calcium signaling, and down-regulation of neurofilament proteins, with DLG4 and MAPT as major hub proteins in BA19 and CB protein interaction networks, respectively. Upstream regulator analysis suggests neurodegeneration-associated proteins drive the differential protein expression for ASD in both BA19 and CB. Overall, the proteomic data provide support for shared dysregulated pathways and upstream regulators for two brain regions in human ASD brain, suggesting a common ASD pathophysiology that has distinctive regional expression.

PMID: 31511657

DOI: 10.1038/s41598-019-49533-y