Le risque génétique hérité et de novo pour l'autisme impacte les réseaux partagés

Aperçu: G.M.

Nous avons effectué une évaluation complète de la variation héréditaire rare du trouble du spectre de l'autisme (TSA) en analysant les séquences du génome complet de 2 308 personnes issues de familles comptant plusieurs enfants atteints. Nous impliquons 69 gènes dans le risque de TSA, y compris 24 nouveaux gènes de risque de TSA corrigés à l'échelle du génome et 16 nouveaux gènes de risque de TSA, soutenus pour la plupart par des variants héréditaires rares, une extension substantielle des résultats précédents. Les voies biologiques enrichies pour les gènes hébergeant des variants hérités représentent l'organisation du cytosquelette et le transport des ions, qui sont différentes des voies impliquées dans des études antérieures. Néanmoins, les gènes de novo et hérités contribuent à un réseau d'interaction protéine-protéine commun. Nous avons également identifié des variantes structurelles (SV) affectant des régions non codantes, impliquant des délétions récurrentes dans les promoteurs de DLG2 et NR3C2. La perte de la fonction nr3c2 chez le poisson-zèbre perturbe le sommeil et la fonction sociale, faisant double emploi avec les phénotypes humains liés aux TSA Ces données soutiennent l'utilité d'étudier les familles multiplexes dans l'ASD et sont disponibles sur le portail Hartwell Autism Research and Technology.

Cell. 2019 Aug 8;178(4):850-866.e26. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.015.

Inherited and De Novo Genetic Risk for Autism Impacts Shared Networks

Ruzzo EK¹, Pérez-Cano L², Jung JY³, Wang LK¹, Kashef-Haghighi D³, Hartl C⁴, Singh C⁵, Xu J⁵, Hoekstra JN¹, Leventhal O¹, Leppä VM², Gandal MJ¹, Paskov K³, Stockham N³, Polioudakis D², Lowe JK¹, Prober DA⁵, Geschwind DH⁶, Wall DP⁷.

Author information

1

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institue, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA.

2

Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA.

3

Department of Pediatrics, Division of Systems Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA; Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA.

4

Bioinformatics IDP, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA.

5

Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.

6

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institue, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA. Electronic address: dhg@mednet.ucla.edu.

7

Department of Pediatrics, Division of Systems Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA; Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA. Electronic address: dpwall@stanford.edu.

Abstract

We performed a comprehensive assessment of rare inherited variation in autism spectrum disorder (ASD) by analyzing whole-genome sequences of 2,308 individuals from families with multiple affected children. We implicate 69 genes in ASD risk, including 24 passing genome-wide Bonferroni correction and 16 new ASD risk genes, most supported by rare inherited variants, a substantial extension of previous findings. Biological pathways enriched for genes harboring inherited variants represent cytoskeletal organization and ion transport, which are distinct from pathways implicated in previous studies. Nevertheless, the de novo and inherited genes contribute to a common protein-protein interaction network. We also identified structural variants (SVs) affecting non-coding regions, implicating recurrent deletions in the promoters of DLG2 and NR3C2. Loss of nr3c2 function in zebrafish disrupts sleep and social function, overlapping with human ASD-related phenotypes. These data support the utility of studying multiplex families in ASD and are available through the Hartwell Autism Research and Technology portal.

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PMID:31398340

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.015