The familial risk of autism

Traduction: G.M.

JAMA. 2014 May 7;311(17):1770-7. doi: 10.1001/jama.2014.4144.

Le risque familial d'autisme

Sandin S1, Lichtenstein P2, Kuja-Halkola R2, Larsson H2, Hultman CM2, Reichenberg A3.

Author information

• 1Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Sweden2Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College London, United Kingdom.
• 2Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Sweden.
• 3Department of Psychiatry, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York4Department of Preventive Medicine, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York5Seaver Autism Center and Friedman Brain Institute, Ichan School of Medicin.

IMPORTANCE

Le trouble du spectre autistique ( TSA ) se regroupe dans les familles, mais le risque individuel et dans quelle mesure cela est provoqué par des facteurs génétiques ou des facteurs environnementaux 

partagé ou non partagés reste en suspens .

OBJECTIF

Fournir des estimations sur l'agrégation familiale et l'héritabilité des TSA.

Schéma, environnement et participants

Une cohorte basée sur la population , comprenant 2 049 973 enfants suédois nés de 1982 à 2006. Nous avons identifié 37 570 paires de jumeaux , 2 642 064 paires de frères complets , 432 281 demi paires de frères et soeurs marternelles et 445 531 paternelles et 5 799 875 paires de cousins ​​. Les diagnostiques de TSA étaient assurés au 31 Décembre 2009.

RÉSULTATS ET MESURES PRINCIPALES

Le risque de récidive relatif ( RRR ) mesure l'agrégation familiale de la maladie . Le RRR est le risque relatif de l'autisme chez un participant avec un frère ou un cousin qui a le diagnostic ( exposé ) par rapport au risque du participant avec aucun membre de la famille diagnostiqué ( non exposée ) . 

Nous avons calculé le RRR pour les TSA et le trouble autistique après ajustement pour l'âge , l'année de naissance, le sexe , les antécédents psychiatriques des parents , et l'âge des parents . Nous avons estimé le montant de la probabilité de développer un TSA peut être liée à des facteurs génétiques ( additif et dominante ) et à l'environnement (partagé et non partagé ) . 

RÉSULTATS 

Dans l'échantillon , 14 516 enfants ont été diagnostiqués avec TSA , dont 5689 avaient un trouble autistique . Le RRR et le taux pour 100.000 personnes pour les TSA chez les jumeaux monozygotes ont été estimés à 153,0 ( IC à 95% , de 56,7 à 412,8 ; taux , 6274 pour exposé vs 27 pour non exposé) ; pour les jumeaux dizygotes , 8,2 (IC 95% , 3,7 à 18,1 ; taux , 805 pour exposés contre 55 pour non exposé) ; pour les frères et sœurs , 10,3 (IC 95% , 09.04 à 11.03 ; taux , 829 pour exposés vs 49 pour non exposé) ; pour les demi frères et sœurs maternels , 3,3 (IC 95% , 2.6 à 4.2 ; taux , 492 pour exposés vs 94 pour non exposé) ; pour les demi frères et sœurs paternels , 2,9 (IC 95% , 2.2 à 3.7 ; taux , 371 pour exposés vs 85 pour non exposé) ; et pour les cousins ​​, 2,0 (IC 95% , 1,8-2,2 ; taux , 155 pour exposés vs 49 pour non exposée ) . 

Le modèle pour RRR était similaire pour les troubles autistiques mais de magnitude légèrement plus élevée. Nous avons trouvé un appui pour une étiologie de la maladie , incluant seulement les effets environnementaux  et les effets génétiques non partagées.

L'héritabilité de TSA a été estimé à 0,50 (IC 95% , 0,45 à 0,56 ) et l'héritabilité du trouble autistique a été estimé à 0,54 ( IC à 95% , de 0,44 à 0,64 ) .

CONCLUSIONS ET PERTINENCE

Parmi les enfants nés en Suède , le risque individuel de TSA et de troubles autistiques a augmente

 avec la parenté génétique . L'héritabilité du TSA et du trouble autistique ont été estimées à environ 50 % . 

Ces résultats peuvent informer le conseil des familles avec des enfants touchés .

Extraits de la discussion :

Incluant plus de 2 millions de familles, c'est, à notre connaissance, la plus grande étude longitudinale basée sur la population pour évaluer le risque familial de TSA. Le RRR de TSA augmente avec la parenté génétique. Les influences génétiques et non génétiques sur le risque pour les TSA et le trouble autistique sont aussi importantes. Le RRR (risque relatif de l'autisme) de TSA était de 10,3 pour plus de frères et sœurs, 3,3 pour les demi frères et sœurs maternels, 2,9 pour les demi frères et sœurs paternels , et 2,0 pour les cousins ​​. Il y a un biais de sexe bien documenté dans l'autisme , et il a été suggéré que les femmes peuvent exiger plus de charge étiologique familiale pour manifester le phénotype autiste . Nous n'avons pas trouvé de soutien pour toutes les différences selon le sexe dans la RRR .

L'héritabilité de TSA a été estimée à 50 % , ce qui suggère que les facteurs génétiques expliquent la moitié du risque de l'autisme . Ceci est considérablement plus faible que les 90% dans les études antérieures sur les  jumeaux et plus proche des 38% (IC 95% , 14 % -67 %) trouvés dans une récente étude de jumeaux en Californie,  mais estimés avec une précision beaucoup plus élevée. Dans une cohorte suédoise de jumeaux de 12 000 enfants , une héritabilité de 49% à 72 % a été signalée pour les traits autistiques ( altération du fonctionnement social , communication déficience , et restreint et répétitif des comportements et des intérêts ) .

Des études antérieures ont montré une contribution minimale de l'environnement non partagé chez les jumeaux avec risque de TSA. Une étude de jumeaux en Californie , a en revanche, suggéré des influences environnementales partagées importantes . Les données sur les familles étendues dans notre étude ont indiqué que ces influences n'ont qu'un effet négligeable sur l'étiologie des TSA. Malgré les différences dans l'environnement partagé maternel prénatal , les jumeaux dizygotes et les frères et sœurs avaient des risques comparables pour les TSA et les demi frères et sœurs maternels , les demi frères et sœurs paternels avaient des risques comparables pour les TSA. En présence de facteurs de confusion familiale , les facteurs affectant tous les membres d'une famille , le RRR devrait être plus faible pour les jumeaux dizygotes comparés avec les frères et sœurs et aux demi frères et sœurs materels par rapport aux demi frères et sœurs maternels paternels .

L'interprétation de la RRR de l'autisme peut être mise dans un contexte plus large en la comparant avec la RRR de la schizophrénie , une autre maladie neurologique du développement qui affecte les individus , bien que plus tardivement dans la vie que pour l'autisme , mais avec un chevauchement dans le diagnostic et des caractéristiques cliniques et étiologiques communes. Dans un échantillon de chevauchement avec les parents et les grands-parents de notre étude , le RRR pour la schizophrénie a été estimée à 8,5 pour les frères et sœurs , 2,5 pour les demi frères et sœurs,  et 2,3 pour les cousins. 

Les différences avec les recherches antérieures peuvent être attribuées à l'échantillonnage , la détermination des cas et l'approche analytique . Notre étude a utilisé un échantillon de la population , continu à la suite de la naissance des participants . Les études de jumeaux précédents utilisaient des méthodes beaucoup moins fiables pour la détermination des cas , y compris l'auto-saisine , les registres de service , et les rapports des parents pour le diagnostic . Même lorsque l'évaluation de diagnostic détaillé a été faite , les taux de participation sont faibles , et il ne peut être exclu que la participation a été associée à la présence d'un enfant avec de l'autisme dans la famille , limitant la généralisation. Nous avons ajusté pour la cohorte de naissance , les biais dus aux différences de durée de suivi avec les participants dans les différentes années de naissance . On ne sait pas comment cela a été abordé dans les études précédentes , mais un tel biais pourrait gonfler la composante environnement partagé . Notre faible précision dans le RRR pour les jumeaux monozygotes et dizygotes illustre le problème pour les petites études antérieures sur les jumeaux .

Un facteur possible affectant la variance pour l'environnement non partagé est la mauvaise classification des cas , peut-être due à des différences dans l'étiologie à travers les différentes formes de TSA. Nos données ne soutiennent pas ceci cependant, nos résultats pour la responsabilité des TSA et des troubles autistiques étaient semblables.

Le RRR entre les différentes paires de membres de la famille reflète les influences génétiques et offre une mesure quantitative du risque familial . Ainsi , le RRR a une interprétation importante qui le distingue des mesures plus théorique de l'héritabilité . Par exemple , bien que des facteurs génétiques comptent pour 50 % des différences individuelles dans le risque de TSA , un frère d'un cas atteint de TSA qui partage 50 % des gènes a un risque multiplié par 10 . Cela peut potentiellement être appliqué au niveau individuel pour le conseil de famille .

Peu d'études antérieures ont pu calculer le RRR . Deux études ont utilisé des échantillons auto-sélectionnés et avaient peu de données sur la famille . Une étude danoise récente a fourni des estimations fiables à l'aide d'un échantillon épidémiologique semblable au nôtre . Ils ont trouvé un RRR inférieure ( 7,5) pour la fratrie, mais les relations entre frères et sœurs et demi fratries maternelles et paternelles étaient similaires. Notre échantillon comprenait deux fois plus de cas de TSA et des données de la famille plus détaillées , y compris pour les jumeaux monozygotes et dizygotes, les cousins ​​et cousines . Notre plus grand échantillon nous a également permis d'enquêter sur le sexe de la progéniture plus en détail . Plusieurs études antérieures ont signalé un risque de récurrence dans la fratrie, mais le risque absolu est une mesure cumulative qui dépend de la durée du suivi ( supérieur à l'âge de 15 ans par rapport à 5 ans) et diffère entre les populations . Comme ailleurs en épidémiologie , où le risque relatif est une mesure préférée du risque de maladie , la RRR contourne ces limitations .

Cette étude a plusieurs points forts , incluant un échantillon très large, basée sur la population avec suivi prospectif et un système de santé d'égal accès . En plus des paires de fratrie, nous avons également été en mesure d'inclure les cousins ​​et les jumeaux, y compris les informations de zygosité , et d'ajuster pour des antécédents psychiatriques des parents . Pour estimer le RRR , nous avons utilisé des méthodes temps écoulé jusqu'à l'occurrence des évènements pour éviter l'introduction de biais dû à des différences de temps de suivi pour les différents participants . 
L'analyse des risques entre frères et sœurs et ne pas courir le risque d'agir à partir d'une soeur plus jeune ou plus âgée, ce qui est souvent fait , a également ajusté le biais potentiel en raison de changements dans la prévalence de l'autisme dans les années plus tard, lorsque les frères et sœurs nés plus tard peuvent être susceptibles d'avoir un risque plus élevé d'être diagnostiqué . 

Notre approche de cohorte avec suivi prospectif , de tous les participants depuis  la naissance à l'aide de registres cliniques , évite les biais de sélection en raison de l'état de la maladie ou des facteurs tels que l'éducation parentale . Elle permet également d'éviter les problèmes liés à l'auto-évaluation et la collecte rétrospective de données . Les limitations comprennent le manque d' information sur l'éducation parentale ou le statut socio-économique . En Suède, il y a un libre et égal accès aux services de santé , qui minimise le risque de biais de sélection . En outre, nous n'avons pas été en mesure d'étudier les jumeaux monozygotes élevés ensemble et séparément et dizygotes élevés ensemble et séparément , ce qui pourrait avoir contribué à l'estimation des informations de l'environnement partagé et non partagé .

PMID : 24794370

Abstract

IMPORTANCE Autism spectrum disorder (ASD) aggregates in families, but the individual risk and to what extent this is caused by genetic factors or shared or nonshared environmental factors remains unresolved. OBJECTIVE To provide estimates of familial aggregation and heritability of ASD. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A population-based cohort including 2 049 973 Swedish children born 1982 through 2006. We identified 37 570 twin pairs, 2 642 064 full sibling pairs, 432 281 maternal and 445 531 paternal half sibling pairs, and 5 799 875 cousin pairs. Diagnoses of ASD to December 31, 2009 were ascertained. MAIN OUTCOMES AND MEASURES The relative recurrence risk (RRR) measures familial aggregation of disease. The RRR is the relative risk of autism in a participant with a sibling or cousin who has the diagnosis (exposed) compared with the risk in a participant with no diagnosed family member (unexposed). We calculated RRR for both ASD and autistic disorder adjusting for age, birth year, sex, parental psychiatric history, and parental age. We estimated how much of the probability of developing ASD can be related to genetic (additive and dominant) and environmental (shared and nonshared) factors. RESULTS In the sample, 14 516 children were diagnosed with ASD, of whom 5689 hadautistic disorder. The RRR and rate per 100 000 person-years for ASD among monozygotic twins was estimated to be 153.0 (95% CI, 56.7-412.8; rate, 6274 for exposed vs 27 for unexposed ); for dizygotic twins, 8.2 (95% CI, 3.7-18.1; rate, 805 for exposed vs 55 for unexposed); for full siblings, 10.3 (95% CI, 9.4-11.3; rate, 829 for exposed vs 49 for unexposed); for maternal half siblings, 3.3 (95% CI, 2.6-4.2; rate, 492 for exposed vs 94 for unexposed); for paternal half siblings, 2.9 (95% CI, 2.2-3.7; rate, 371 for exposed vs 85 for unexposed); and for cousins, 2.0 (95% CI, 1.8-2.2; rate, 155 for exposed vs 49 for unexposed). The RRR pattern was similar for autistic disorder but of slightly higher magnitude.We found support for a disease etiology including only additive genetic and nonshared environmental effects. The ASD heritability was estimated to be 0.50 (95% CI, 0.45-0.56) and the autistic disorder heritability was estimated to 0.54 (95% CI, 0.44-0.64). CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among children born in Sweden, the individual risk of ASD and autistic disorder increased with increasing genetic relatedness. Heritability of ASD and autistic disorder were estimated to be approximately 50%. These findings may inform the counseling of families with affected children.