Cibler le métabolisme de l'anandamide sauve le coeur et les symptômes autistiques associés chez les rats exposés avant la naissance à l'acide valproïque

Traduction: G.M.

Transl Psychiatry. 2016 Sep 27;6(9):e902. doi: 10.1038/tp.2016.182.

Targeting anandamide metabolism rescues core and associated autistic-like symptoms in rats prenatally exposed to valproic acid

Servadio M¹, Melancia F¹, Manduca A¹, di Masi A¹, Schiavi S¹, Cartocci V¹, Pallottini V¹, Campolongo P², Ascenzi P¹, Trezza V¹.

Author information

• ¹Department of Science, Section of Biomedical Sciences and Technologies, University "Roma Tre", Rome, Italy.
• ²Department of Physiology and Pharmacology, Sapienza University of Rome, Rome, Italy.

Abstract

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont caractérisés par une sociabilité altérée, communication compromise et des comportements stéréotypés/répétitifs, pour lesquels aucun des traitements spécifiques sont actuellement disponibles. L'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) est un facteur de risque environnemental connu pour le TSA, bien que toujours sous-estimé. L'altération de l'activité endocannabinoïde a été observée chez les "patients" autistes, et les endocannabinoïdes sont connus pour moduler les traits de comportement qui sont généralement affectés dans les TSA. Sur cette base, nous avons testé l'hypothèse que les changements dans lestyle   endocannabinoïde contribuent au phénotype modifié induit par l'exposition prénatale au VPA chez le rat, en mettant l'accent sur les caractéristiques comportementales qui ressemblent au coeur des symptômes et aux symptômes associés au TSA. Au cours du développement, les rats exposés au VPA ont montré au début des déficits dans la communication sociale et la discrimination, une sociabilité et le comportement de jeu social compromis , des stéréotypies et une augmentation de l'anxiété, fournissant ainsi la preuve préclinique des effets délétères à long terme induits par l'exposition prénatale au APV. Au niveau neurochimique, les rats exposés au VPA montrent une phosphorylation altérée des récepteurs CB1 des cannabinoïdes dans différentes régions du cerveau, associée à des changements dans le métabolisme de l'anandamide de l'enfance à l'âge adulte. Fait intéressant, l'amélioration de la signalisation de l'anandamide par l'inhibition de sa dégradation a sauvé les déficits comportementaux montrés par les rats VPA exposés à l'enfance, l'adolescence et l'âge adulte. Cette étude montre donc que les anomalies de l'activité de l'anandamide peuvent sous-tendre l'impact délétère des facteurs de risque environnementaux sur les comportements correspondant au TSA et que le système endocannabinoïde peut représenter une cible thérapeutique pour le coeur des symptômes et pour les symptômes associés présentés par les "patients" autistes.
Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by altered sociability, compromised communication and stereotyped/repetitive behaviors, for which no specific treatments are currently available. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) is a known, although still underestimated, environmental risk factor for ASD. Altered endocannabinoid activity has been observed in autistic patients, and endocannabinoids are known to modulate behavioral traits that are typically affected in ASD. On this basis, we tested the hypothesis that changes in the endocannabinoid tone contribute to the altered phenotype induced by prenatal VPA exposure in rats, with focus on behavioral features that resemble the core and associated symptoms of ASD. In the course of development, VPA-exposed rats showed early deficits in social communication and discrimination, compromised sociability and social play behavior, stereotypies and increased anxiety, thus providing preclinical proof of the long-lasting deleterious effects induced by prenatal VPA exposure. At the neurochemical level, VPA-exposed rats displayed altered phosphorylation of CB1 cannabinoid receptors in different brain areas, associated with changes in anandamide metabolism from infancy to adulthood. Interestingly, enhancing anandamide signaling through inhibition of its degradation rescued the behavioral deficits displayed by VPA-exposed rats at infancy, adolescence and adulthood. This study therefore shows that abnormalities in anandamide activity may underlie the deleterious impact of environmental risk factors on ASD-relevant behaviors and that the endocannabinoid system may represent a therapeutic target for the core and associated symptoms displayed by autistic patients.

PMID: 27676443

DOI: 10.1038/tp.2016.182