Impact des consultations de génétique clinique sur site sur le taux de diagnostic chez les enfants et les jeunes adultes autistes

Aperçu: G.M.

Contexte:
Les investigations neurogénétiques et le rendement diagnostique chez les patients présentant un "trouble du spectre de l'autisme"(TSA) se sont considérablement améliorés au cours des dernières années. Pourtant, de nombreux patients ne font toujours pas l'objet d'investigations systématiques.
Les méthodes:
Pour améliorer l’accès aux services, une équipe ambulatoire a été mise en place depuis 1998. Elle organise des consultations sur place en génétique clinique et modernise progressivement les services fournis à 502 enfants et jeunes adultes avec un diagnostic de TSA (dfTSA) dans leur environnement standard dans 26 hôpitaux de jour et institutions spécialisées du Grand Nord en  Région parisienne. L'évaluation comprenait une consultation en génétique clinique, le dépistage du syndrome de l'X fragile, un bilan métabolique, une analyse par micropuce chromosomique et, chez un certain nombre de patients, le séquençage de nouvelle génération des gènes décrits dans le TSA et d'autres troubles du développement neurologique.
Résultats:
Le syndrome du X fragile et les variantes du nombre de copies pathogènes (NVC) représentaient 10% des cas, dont 4/312 (1,3%) atteints du syndrome du X fragile et 34/388 (8,8%),  atteints de CNV pathogènes (19 novo et 4 hérité). Il est important de noter que l'ajout d'un reséquençage à haut débit des gènes de déficience intellectuelle / TSA signalés à la procédure de dépistage a eu un impact majeur sur le rendement du diagnostic chez les 141 patients examinés le plus récemment. Des variants de séquence pathogènes ou probables pathogènes dans 27 gènes de maladie ont été identifiés chez 33/141 patients (23,4%; 23 étaient de novo et 10 hérités, dont cinq variants hétérozygotes composés liés à l'X et cinq récessifs). 

Les cas diagnostiqués présentaient un TSA atypique et / ou syndromique avec une déficience intellectuelle modérée à sévère. Le rendement diagnostique du syndrome du X fragile et du test de CGH en réseau associé au séquençage de nouvelle génération était significativement plus élevé que celui du syndrome du X fragile et du CGH en matrice seul (valeur p = 0,009). Aucune erreur innée du métabolisme n’a été décelée lors du dépistage métabolique.

Conclusion:
Sur la base du taux de diagnostic observé dans cette cohorte, nous suggérons d’envisager une procédure par étapes, consistant en un premier dépistage des CNV pathogènes et un nombre limité de gènes du trouble chez un nombre beaucoup plus grand de patients, en particulier ceux avec un TSA syndromique et une déficience intellectuelle. 

Mol Autism. 2019 Aug 7;10:33. doi: 10.1186/s13229-019-0284-2. eCollection 2019.

Impact of on-site clinical genetics consultations on diagnostic rate in children and young adults with autism spectrum disorder

Munnich A¹, Demily C², Frugère L³, Duwime C³, Malan V⁴, Barcia G⁴, Vidal C⁵, Throo E⁵, Besmond C⁶, Hubert L⁶, Roland-Manuel G⁷, Malen JP⁷, Ferreri M⁷, Hanein S⁶, Thalabard JC⁸, Boddaert N⁹, Assouline M⁷.

Author information

1

Fédération de Génétique Médicale, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

2

2Centre de Reference Maladies Rares GénoPsy, Centre Hospitalier le Vinatier, Institut Marc Jeannerod, Bron, France.

3

3Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

4

Fédération de Génétique Médicale, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

5

Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

6

Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

7

Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

8

MAP5, CNRS, Université Paris-Descartes, Paris, France.

9

Department of Pediatric Radiology, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

Abstract

Background:

Neurogenetics investigations and diagnostic yield in patients with autism spectrum disorder (ASD) have significantly improved over the last few years. Yet, many patients still fail to be systematically investigated.

Methods:

To improve access to services, an ambulatory team has been established since 1998, delivering on-site clinical genetics consultations and gradually upgrading services to 502 children and young adults with ASD in their standard environment across 26 day-care hospitals and specialized institutions within the Greater Paris region. The evaluation included a clinical genetics consultation, screening for fragile X syndrome, metabolic workup, chromosomal microarray analysis, and, in a proportion of patients, next-generation sequencing of genes reported in ASD and other neurodevelopmental disorders.

Results:

Fragile X syndrome and pathogenic copy number variants (CNVs) accounted for the disease in 10% of cases, including 4/312 (1.3%) with fragile X syndrome and 34/388 (8.8%) with pathogenic CNVs (19 de novo and 4 inherited). Importantly, adding high-throughput resequencing of reported intellectual disability/ASD genes to the screening procedure had a major impact on diagnostic yield in the 141 patients examined most recently. Pathogenic or likely pathogenic sequence variants in 27 disease genes were identified in 33/141 patients (23.4%; 23 were de novo and 10 inherited, including five X-linked and five recessive compound heterozygous variants). Diagnosed cases presented atypical and/or syndromic ASD with moderate to severe intellectual disability. The diagnostic yield of fragile X syndrome and array CGH testing combined with next-generation sequencing was significantly higher than fragile X syndrome and array CGH alone (p value 0.009). No inborn errors of metabolism were detected with the metabolic screening.

Conclusion:

Based on the diagnostic rate observed in this cohort, we suggest that a stepwise procedure be considered, first screening pathogenic CNVs and a limited number of disease genes in a much larger number of patients, especially those with syndromic ASD and intellectual disability.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorder; Copy number variant; Fragile X syndrome; Gene panel; Genetic counseling; Genetic diagnosis; Microarray; Next-generation sequencing; Sequence variant

PMID:31406558

PMCID:PMC6686526

DOI:10.1186/s13229-019-0284-2