Negative Allosteric Modulation of the mGluR5 Receptor Reduces Repetitive Behaviors and Rescues Social Deficits in Mouse Models of Autism

Traduction: G.M.  

La modulation allostérique négatif du récepteur de mGluR5 réduit les comportements répétitifs et restaure les déficits sociaux dans les modèles murins de l'autisme.

 Les troubles neurologiques comme l'autisme et le syndrome de l'X fragile ont longtemps été considérés comme médicalement incurables, sur l'hypothèse que les dysfonctionnements du cerveau étaient cablés de façon immuable avant le diagnostic.Les récentes révélations que de nombreux cas d'autisme ont pour origine des mutations dans les gènes qui contrôlent la formation permanente et la maturation des synapses ont remis en cause ce dogme. Les antagonistes de récepteur du récepteur métabotrope au glutamate 5 (mGluR5), qui modulent la neurotransmission excitatrice, sont en essais cliniques pour le syndrome du X fragile, une cause génétique majeure de la déficience intellectuelle.Environ 30% des patients atteints du syndrome de l'X fragile répondent aux critères diagnostiques de l'autisme.En raisonnant par analogie, nous avons considéré le récepteur mGluR5 en tant que cible potentielle d'une intervention dans l'autisme. Nous avons utilisé des souris BTBR T + tf / J (BTBR), un modèle établi avec robustes phénotypes comportementaux pertinents pour les trois symptômes comportementaux de diagnostic de l'autisme- les interactions sociales inhabituelles, le déficit de communication, et les comportements répétitifs,pour sonder l'efficacité d'un modulateur allostérique négatif sélectif du récepteur mGluR5, GRN-529. GRN-529 réduit les comportements répétitifs dans trois cohortes de souris BTBR à des doses qui ne provoquent pas de sédation lors des essais de contrôle de la locomotion libre.En outre, les mêmes doses non sédatives réduisent les sauts stéréotypés spontanés qui caractérisent une deuxième souche de souris consanguines, C58 / J. De plus, GRN-529 a partiellement infirmé le manque criant de sociabilité chez les souris BTBR sur certains paramètres de l'approche sociale et des interactions sociales réciproques. Ces résultats soulèvent la possibilité qu'une seule intervention pharmacologique ciblée peut atténuer les multiples symptômes comportementaux de l'autisme.