Epigenetic Dysregulation of SHANK3 in Brain Tissues from Individuals with Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

 

Hum Mol Genet. 2013 Nov 1.

Dérèglement épigénétique de SHANK3 dans les tissus cérébraux de personnes avec des  troubles du spectre autistique

Zhu L, Wang X, Li XL, Towers A, Cao X, Wang P, Bowman R, Yang H, Goldstein J, Li YJ, Jiang YH.

Source

Department of Pediatrics and.

Abstract

La base moléculaire de la majorité des cas de troubles du spectre autistique (TSA) reste inconnue.

 

Nous avons testé l'hypothèse que les TSA ont une cause épigénétique en effectuant le profilage de la méthylation de l'ADN de 5 îlots CpG (CGI-1 à CGI-5) dans le gène SHANK3 dans les tissus cérébraux post mortem de 54 patients avec TSA et de 43 contrôles.

Nous avons trouvé une méthylation (épimutation) de l'ADN global  considérablement augmentée dans trois CGI (CGI intragéniques-2, CGI-3, et CGI-4).

[The molecular basis for the majority of cases of autism spectrum disorders (ASD) remains unknown. We tested the hypothesis that ASD have an epigenetic cause by performing DNA methylation profiling of 5 CpG islands (CGI-1 to CGI-5) in the SHANK3 gene in post mortem brain tissues from 54 ASD patients and 43 controls. We found significantly increased overall DNA methylation (epimutation) in three intragenic CGIs (CGI-2, CGI-3, and CGI-4). ]

 

The increased methylation was clustered in the CGI-2 and CGI-4 in ∼15% of ASD brain tissues. SHANK3 has an extensive array of mRNA splice variants resulting from combinations of 5 intragenic promoters and alternative splicing of coding exons. Altered expression and alternative splicing of SHANK3 isoforms were observed in brain tissues with increased methylation of SHANK3 CGIs in ASD brain tissues. A DNA methylation inhibitor modified the methylation of CGIs and altered the isoform-specific expression of SHANK3 in cultured cells.

 

 

Cette étude est la première à trouver des modèles de méthylation altérés dans SHANK3 dans des échantillons de cerveaux avec TSA.

Notre découverte fournit des preuves pour soutenir une approche alternative pour enquêter sur la base moléculaire de la TSA.

La possibilité de modifier la modification épigénétique et l'expression de SHANK3 par des facteurs environnementaux suggère que SHANK3 peuvent être un biomarqueur utile pour disséquer le rôle de l'interaction des gènes et de l'environnement dans l'étiologie des TSA.

[This study is the first to find altered methylation patterns in SHANK3 in ASD brain samples. Our finding provides evidence to support an alternative approach to investigating the molecular basis of ASD. The ability to alter the epigenetic modification and expression of SHANK3 by environmental factors suggests that SHANK3 may be a valuable biomarker for dissecting the role of gene and environment interaction in the etiology of ASD.]

PMID: 24186872